Третье и в известном смысле окончательное переоткрытие нейрогенеза взрослых в гиппокампе (после тех, которые уже совершили Каплан, Стэнфилд и Трайс), надо сказать, пришло с абсолютно иной и неожиданной стороны. По времени оно совпало с работами Рейнольдса и Вейса, но было никак не связано с ними.
В Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, там же, где работал Фернандо Ноттебом, известнейший ученый по имени Брюс Мак-Ивен уже много лет исследовал влияние стресса на мозг. Одним из главных выводов его новаторских работ по этой теме было то, что гормон стресса кортизол (или кортикостерон у мышей и крыс) непосредственно повреждает нервные клетки гиппокампа, а именно клетки в области CA1. Распространено мнение, что область CA1 имеет особое значение для формирования воспоминаний; два других участка [20] скорее служат поставщиками информации и предварительно обрабатывают ее. В связи с этим постдокторант из группы Брюса Мак-Ивена, Элизабет (или Лиз) Гульд, и аспирантка Хизер Кэмерон заинтересовались, какое отношение данное явление имеет к нейрогенезу взрослых, описанному Альтманом и Капланом. Может быть, новые нейроны способны компенсировать гибель клеток в результате слишком высокого уровня гормона стресса? Для начала они опубликовали статью, в которой подтвердили классический результат современными методами {28}. К тому времени появились способы специфической окраски нейронов, что позволяло однозначно отличить их от других клеток. Потенциальное возражение о том, что, возможно, мы имеем дело вовсе не с нейронами, которое, собственно, уже ослабили Каплан, Стэнфилд и Трайс, удалось опровергнуть окончательно. Теперь был доступен значительно более простой метод, чем электронная микроскопия и «ретроградная маркировка», – ведь и то и другое очень сложно. Сегодня антитела к выявляемым молекулам с целью маркировать клетки и идентифицировать их (это называется иммуногистохимия) используют уже в повседневной практике. В сочетании с тимидиновой меткой это трудно, но не слишком (см. рис. 9 на вклейке).
Однако самыми важными оказались последующие работы, где вышеупомянутые ученые продемонстрировали, что стресс препятствует нейрогенезу взрослых или снижает его. Таким образом, здесь не могло быть речи о восполнении потерь. Даже наоборот. Благодаря этим данным идея нейрогенеза взрослых стала еще ближе к жизни. Аргументация была выстроена нетривиальным образом, но, по-видимому, подействовала сильно: исследователи впервые показали пример регуляции нейрогенеза взрослых, пусть и отрицательной. Позже эта взаимосвязь между стрессом и нейрогенезом оказалась чрезвычайно сложной. Но если упрощать, то отрицательные стимулы тормозят нейрогенез взрослых, а положительные его усиливают.
Тогда же, когда проводила свои исследования Гульд, один из сотрудников Фернандо Ноттебома, Артуро Альварес-Буйлья, который к тому времени уже успел опубликовать множество важных статей о нейрогенезе у певчих птиц, а теперь работает в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, заинтересовался нейрогенезом у млекопитающих. Альварес-Буйлья применил колоссальные данные, полученные рабочей группой Ноттебома на птицах, к мозгу млекопитающих, но при этом рассматривал не гиппокамп, а другую область, в которой описывал нейрогенез взрослых Альтман, а затем и Каплан: обонятельную луковицу. С этим отделом центральной нервной системы соединены обонятельные рецепторы слизистой оболочки носа.
Первое описание нейрогенеза взрослых такого рода Альтман опубликовал в 1969 году, и вначале оно не вызвало особого резонанса. Майкл Каплан впоследствии получил известность главным образом благодаря своим подробнейшим исследованиям нейрогенеза взрослых в обонятельной луковице. Здесь он тоже использовал электронную микроскопию.
Эта форма нейрогенеза взрослых отличается тем, что клетки-предшественницы, из которых формируются новые нейроны, располагаются очень далеко от обонятельной луковицы. Они находятся в стенках наполненных жидкостью полостей мозга – желудочков, именно здесь их впервые и описали Рейнольдс и Вейс. Дочерним клеткам таких стволовых клеток приходится пройти большое расстояние до обонятельной луковицы, где они затем окончательно превращаются в нейроны. В одной из своих первых работ Карлос Лоис и Артуро Альварес-Буйлья выяснили, что при этом миграция новых клеток протекает совершенно иначе, чем продолжительные перемещения нейронов, которые мы наблюдаем в процессе развития мозга {29}. Ее можно изобразить как игру в чехарду, где клетки по очереди помогают друг другу делать каждый следующий шаг. При этом мигрирующие нейроны образуют маленькие цепочки, будто крошечные караванчики на пути к носу.
Илл. 11. Артуро Альварес-Буйлья провел очень широкие исследования и невероятно подробно описал нейрогенез взрослых в субвентрикулярной зоне и обонятельной луковице. В 2011 году за свои работы он вместе с Джозефом Альтманом (и Джакомо Риццолатти, который открыл зеркальные нейроны) получил престижную премию принца Астурийского
Изучая новую тему, Альварес-Буйлья проявил то же внимание к деталям, что и в своих ранних трудах о птичьем мозге, и его работы последующих лет сложились в исследование, которое по сей день остается чрезвычайно масштабным и в котором уделено внимание практически всем аспектам описания, в том числе и «цепной миграции» нейронов.
К сожалению, из работ Альвареса-Буйльи мы также знаем, что эта форма нейрогенеза почти или даже совсем не встречается у человека, хотя в стенках желудочков мозга у нас тоже до старости сохраняются клетки-предшественницы {30}. Позже Йонас Фрисен подтвердил это своим сенсационным радиоуглеродным методом {31}. Конечно, ситуация вызывает вопросы. Зачем нам стволовые клетки, если из них вообще не формируются новые нейроны? Может быть, у них есть еще какие-то функции?
Хотя нейрогенез в обонятельной луковице человека не слишком бередил фантазию ученых, – ведь у нас очень слабый нюх, в отличие от грызунов и собак, которые постоянно работают носом и наверняка иначе расставили бы приоритеты в программе исследований, – само по себе открытие стволовых клеток в стенках желудочков имело большой эффект. Дело в том, что в материнской утробе именно из них развивается весь мозг. А по окончании развития, во взрослом возрасте, со стенкой желудочка граничат такие области мозга, где «новые нервные клетки» были бы очень кстати в случае разнообразных болезней, например при определенных видах инсульта. Группа ученых во главе с Олле Линдвалем и Заалом Кокайя из Лундского университета на юге Швеции посвятила свою работу этой форме «восстановительного нейрогенеза». Мы вернемся к этому в последней главе.
Однако совершенно независимо от медицинского применения, для науки нейрогенез в стенках желудочков представляет большой интерес. Дело в том, что там, где их возможности ограничены, ученые охотно используют в качестве модели доступные для исследования явления. Активное поведение стволовых клеток в стенках желудочков позволяет делать выводы о важных механизмах развития. В этой зоне, которую ученые называют субвентрикулярной или обозначают сокращением SVZ, стволовые клетки намного более активны, чем в гиппокампе, и, кроме того, их деятельность принципиально иная. Иногда больше всего информации кроется в различиях.
Фред Гейдж: нейрогенез взрослых находит свое место
Многие считают Фреда Гейджа (по прозвищу Расти – ржавый) [21] отцом современных исследований нейрогенеза. Точно так же, как и Альтман, по образованию Гейдж психолог-исследователь. Но сначала он стал известен благодаря работам по трансплантации клеток мозга. Эта тема была популярна в 80-е годы, задолго до того, как разгорелась эйфория вокруг стволовых клеток. Нейротрансплантация была благодатной областью, но, с другой стороны, одновременно несла в себе большое разочарование. Нервные клетки с трудом поддаются пересадке и плохо приживаются. Собственно, прижиться могут только незрелые нейроны. Но где их взять? Вопрос об источнике пригодных для пересадки клеток побудил ученых искать стволовые клетки, из которых их можно было бы культивировать [22]. В этих условиях с данной темой начали работать коллеги Гейджа – Ясодхара Рэй и Тео Палмер, которые в конце концов добились успеха. Вскоре после того, как обнаружили такие клетки, стало понятно, что возможность использовать их для пересадки – самое незначительное следствие этого открытия. Дело в том, что с нейротрансплантацией связаны и другие, слишком большие препятствия, даже когда незрелых нейронов можно получить достаточно много. Зато стволовые клетки позволяли объяснить нейрогенез взрослых и взглянуть на мозг совершенно иначе: его развитие никогда не прекращается, раз и во взрослом, и в старом мозге еще есть стволовые клетки, способные к образованию новых нейронов. Гейдж был одним из первых, кто это понял, и точно первым, кто стал развивать и разрабатывать эти данные.
