1858 Генри Клеменс умирает от ран после взрыва на пароходе «Пенсильвания».
1859 9 апреля официально получает право проводить пароходы «до и от Сент-Луиса и Нового Орлеана». К 1861 году прослужил в качестве «хорошего среднего» лоцмана по меньшей мере на дюжине судов.
1861 Становится франкмасоном (выходит из ложи в 1869 году). Работает в качестве лоцмана на коммерческих судах вплоть до начала Гражданской войны. Присоединяется к ганнибальскому ополчению, маленькой группе волонтеров, сочувствовавших конфедератам. Увольняется через две недели и сопровождает Ориона до Территории Невада, где Орион прослужит до 1864 года секретарем губернатора. Недолго работает у Ориона, затем пускается на поиски серебра.
1862 Ведет поиск серебра в горнодобывающих районах Гумбольдт и Эсмеральда. Отсылает корреспонденции за подписью «Джош» в газету «Территориал энтерпрайз» города Виргиния-Сити, а в октябре становится ее местным репортером.
1863–1864 3 февраля 1863 года впервые подписывается псевдонимом «Марк Твен». Одновременно с работой в «Энтерпрайз» становится невадским корреспондентом сан-францисской «Морнинг колл». Чтобы избежать судебного преследования за дуэль, примерно 1 июня 1864 года переезжает в Сан-Франциско и в течение четырех месяцев работает местным репортером для «Колл». Пишет для «Калифорниан» и «Голден эра». В начале декабря посещает Джекес-хилл в округе Туолумн, штат Калифорния.
1865 Посещает Энджелс-Кэмп в округе Калаверас. Возвращается в Сан-Франциско и начинает писать ежедневные корреспонденции для «Энтерпрайз». Продолжает писать для «Калифорниан». 18 ноября в нью-йоркской «Сатердей пресс» опубликован рассказ «Джим Смайли и его скачущая лягушка».
1866 Отправляется на Сандвичевы острова (Гавайи) в качестве корреспондента сакраментской газеты «Юнион», для которой пишет двадцать пять корреспонденций. В октябре в Сан-Франциско читает свою первую лекцию.
1867 В мае опубликована его первая книга «Знаменитая скачущая лягушка из Калавераса и другие очерки». Читает первую лекцию в Нью-Йорке. На пароходе «Квакер-Сити» отправляется в Европу и Святую землю. 27 декабря в Нью-Йорке знакомится с Оливией (Ливи) Лэнгдон. В Вашингтоне, округ Колумбия, недолгое время служит личным секретарем сенатора от Невады Уильяма М. Стюарта.
1868 Много выступает с лекциями в восточных и среднезападных штатах. Ухаживает за Ливи, делает ей предложение и в ноябре добивается ее согласия.
1869 Опубликована книга «Простаки за границей». С помощью Джервиса Лэнгдона покупает одну третью долю в газете Буффало «Экспресс».
1870 2 февраля женится на Оливии, и молодожены обосновываются в Буффало, в доме, приобретенном для них Джервисом Лэнгдоном. 7 ноября преждевременно рождается сын Лэнгдон.
1871 Продает «Экспресс» и дом и переезжает в Хартфорд, штат Коннектикут. В течение последующих двух десятилетий семья будет жить в Хартфорде и проводить весенние месяцы на ферме Куарри, в Эльмире.
1872 19 марта рождается дочь Оливия Сьюзан (Сюзи) Клеменс, 2 июня умирает сын Лэнгдон. В Лондоне (с сохранением британских авторских прав) и Хартфорде выходит книга «Налегке». Осенью читает лекции в Лондоне.
1873 На пять месяцев вывозит семью в Англию и Шотландию. Сопровождает их домой (Ливи беременна) и в ноябре возвращается один в Англию. Книга «Позолоченный век», написанная совместно с Чарлзом Дадли Уорнером, выходит в Лондоне и Хартфорде.
1874 Возвращается домой в январе; 8 июня рождается дочь Клара Лэнгдон Клеменс. Семья переезжает в дом, который они построили в Хартфорде.
1875–1876 Опубликованы «Очерки Марка Твена», «Старые и новые очерки» (1875) и «Приключения Тома Сойера» (1876).
1878–1879 Путешествует с семьей по Европе.
1880 Опубликована книга «Странствования за границей». 26 июля рождается дочь Джейн (Джин) Лэмптон Клеменс.
1881 Начинает инвестировать в наборную машину Пейджа. Выходит книга «Принц и нищий».
1882 Вновь приезжает на Миссисипи, чтобы собрать материал для «Жизни на Миссисипи», опубликованной в 1883 году.
1884–1885 Основывает издательский дом «Чарлз Уэбстер и Ко», названный в честь племянника его жены, руководителя предприятия. Проводит лекционный тур вместе с Джорджем Вашингтоном Кейблом (ноябрь – февраль). «Приключения Гекльберри Финна» опубликованы в Лондоне (1884) и Нью-Йорке (1885). Публикует «Мемуары» Улисса С. Гранта (1885).
1889 Опубликована книга «Янки из Коннектикута при дворе короля Артура».
1891–1894 Путешествует и живет во Франции, Швейцарии, Германии и Италии, совершая частые деловые поездки в Соединенные Штаты. Генри Х. Роджерс, вице-президент «Стандард ойл», берет на себя обязательство спасти пошатнувшиеся дела Клеменса. В 1894 году «Уэбстер и Ко» объявляет себя банкротом, и по совету Роджерса Клеменс прекращает финансировать наборную машину Пейджа. В 1894 году выходит отдельными выпусками и целой книгой «Простофиля Вильсон».
1895 В августе, чтобы собрать денег, в сопровождении Оливии и Клары начинает кругосветный лекционный тур; по пути следования выступает с лекциями на Тихоокеанским побережье, а затем – в Австралии и Новой Зеландии.
1896 Читает лекции в Индии, на Цейлоне и в Южной Африке. Опубликованы «Личные воспоминания о Жанне д’Арк сьера Луи де Конта, ее пажа и секретаря». 18 августа Сюзи умирает в Хартфорде от менингита. Джин диагностируют эпилепсию. Уезжает в Лондон.
1897 В Лондоне и Хартфорде выходит книга «Следуя вдоль экватора». Живет в Веггисе, Швейцарии и Вене.
1898 Полностью расплачивается с кредиторами. Живет в Вене и вблизи Кальтенлойтгебена.
1899–1901 Проживает в Лондоне с выездами на европейские воды. Семья возвращается в Соединенные Штаты в октябре 1900 года и живет в Нью-Йорке по адресу: Западная Десятая улица, 14, а затем в Ривердейле, в районе Бронкс. Публикует «Человека, сидящего во тьме» (февраль 1901 г.).
1902 В последний раз приезжает в Ганнибал и Сент-Луис. Здоровье Оливии сильно ухудшается. Нанятая в качестве ее секретаря Изабелл В. Лайон вскоре становится секретарем Клеменса.
1903 Перевозит семью на снятую виллу ди Кварто во Флоренции. Издательство «Харпер энд бразерс» приобретает эксклюзивные права на все произведения Марка Твена.
1904 Начинает диктовать Лайон автобиографию, Джин распечатывает ее копию. 5 июня Оливия умирает во Флоренции от сердечной недостаточности. Семья возвращается в Соединенные Штаты. Клеменс снимает дом в Нью-Йорке по адресу: Пятая авеню, 21.
1905 Проводит лето в Дублине, штат Нью-Гемпшир, с Джин. Пишет книгу «Военная молитва».
1906 Начинает в январе «Автобиографические диктовки». Выдержки из них появятся в «Норт американ ревью» в 1906–1907 годах. Поручает Джону Миду Хоуэллсу спроектировать дом, который должен быть построен в Реддинге, штат Коннектикут. Анонимно печатает «Что есть человек?» для распространения среди друзей.