В феврале 1805 года в числе других высших военачальников Сен-Сир был удостоен высшей награды наполеоновской Франции — Большого креста ордена Почетного легиона. В кампании 1805 года он командовал корпусом в Итальянской армии (генерал А. Массена). Умелые и инициативные действия Сен-Сира во многом способствовали успешному исходу кампании 1805 года в Северной Италии. На ее завершающем этапе возглавляемые Сен-Сиром войска обложили Венецию, разбили австрийский корпус генерала Елачича, а затем наголову разгромили при Кастельфранко (24 ноября 1805 года) австрийский корпус принца Рогана, пытавшийся деблокировать Веледию. Остатки этого корпуса были окружены и взяты в плен.
В январе 1806 года Сен-Сир был назначен командиром 3-го корпуса французской Неаполитанской армии, созданной Наполеоном для разгрома Неаполитанского королевства. В приказе, отданном Наполеоном войскам этой армии, говорилось: «Солдаты!.. Неаполитанская династия перестала существовать. Ее существование несовместимо со спокойствием и честью моей короны… Опрокиньте в море… эти дряхлые батальоны морских тиранов».
Император приказал войскам идти форсированным маршем на Неаполь. Его приказ был выполнен быстро и точно. В 1808 году Сен-Сир получил титул графа Империи. В том же году началась война с Испанией. 200-тысячная французская армия вторглась в эту страну. Ее 5-й корпус (с октября 1808-го — 7-й корпус), действовавший в Каталонии, возглавлял Сен-Сир. Кампания 1808 года в Испании началась для него успешно. 21 декабря 1808 года он разбил испанскую армию генерала Рединга в сражении при Молино дель Рей, затем еще раз — в сражении при Вальсе, нанес испанцам еще целый ряд частных поражений (при Лобрегато, Кабре, Лилье и др.).
Удовлетворенный успешными действиями Сен-Сира в Каталонии Наполеон приказал ему овладеть сильными испанскими крепостями Таррагона, Тортоса и Жерона (Герона). Решение этой задачи при имеющихся в распоряжении Сен-Сира силах было весьма проблематично. Налицо был факт переоценки Наполеоном реальных возможностей 7-го корпуса. Основное содержание тактики, которую Сен-Сир применил в Испании, сводилось к тому, что свои главные усилия он сосредоточил в первую очередь на разгроме крупных группировок войск противника. В своих расчетах он исходил из того, что разбитый на поле боя противник, как правило, в ходе отступления, которое чаще всего походило на беспорядочное бегство, рассеивался на мелкие группы, а затем быстро собирался вновь. Если ему даже и не удавалось полностью восстановить свою боеспособность, то все равно беспрерывными нападениями отдельных отрядов, осуществляемыми на обширной территории, он изматывал французские войска и держал их в непрерывном напряжении. Поэтому Сен-Сир обычно не преследовал разбитого в сражении неприятеля, считая это совершенно бесполезным делом, а специально давал ему возможность как можно быстрее собрать свои силы, чтобы затем разгромить его в новом сражении. Такой способ действий показал свою довольно высокую эффективность и позволил Сен-Сиру прочно удерживать инициативу в ведении боевых действий. Однако сил для выполнения поставленной императором задачи ему явно не хватало. Их не хватило даже для овладения одной Жероной, где Сен-Сир сосредоточил свои основные усилия, ограничившись лишь наблюдением за остальными крепостями. Так прошло много месяцев, но реальных успехов в этой затяжной и изнурительной борьбе не было. В конце концов терпение Наполеона лопнуло, он обвинил Сен-Сира в пассивности и отстранил от командования 7-м корпусом (сентябрь 1809 года). Но преемник Сен-Сира не спешил с прибытием в Испанию, видимо, понимая, что особых лавров там не пожнешь. Безуспешно прождав его довольно длительное время, Сен-Сир сдал командование корпусом старшему после себя генералу и самовольно уехал в Париж. Таким поступком он навлек на себя гнев Наполеона. Наказание последовало незамедлительно: император приказал уволить Сен-Сира в отставку и назначить ему пенсию в половинном размере.
Более двух лет Сен-Сир находился не у дел, проводя время главным образом в своем поместье Реверсо и лишь изредка появляясь в Париже. В это время он занимался в основном работой над военно-историческими трудами, посвященными периоду Революционных войн. Но в феврале 1812 года, готовясь к войне с Россией и нуждаясь в способных и опытных генералах, Наполеон снова приглашает Сен-Сира на службу и назначает его командиром 6-го корпуса Великой армии, предназначенной для вторжения в Россию. 6-й пехотный корпус назывался баварским, так как укомплектован был в основном Баварцами.
Сменив гнев на милость, Наполеон приказал вернуть Сен-Сиру все недоданные за время его отставки деньги.
Во главе 6-го корпуса Сен-Сир участвовал в войне 1812 года с Россией. Сначала его корпус находился в составе главных сил Великой армии, возглавляемых лично Наполеоном, но в начале августа 1812 года был направлен на помощь 2-му пехотному корпусу маршала Н. Удино, составлявшему левое крыло армии и действовавшего в районе Полоцка против русского корпуса генерала П. Х. Витгенштейна. Участвовал в первом сражении под Полоцком [5—6 (17—18) августа 1812 года]. После того как маршал Удино выбыл из строя вследствие тяжелого ранения в первый же день сражения, Сен-Сир принял главное командование над корпусами и, воспользовавшись моментом, решил доказать Наполеону, на что он способен. Отдав войскам приказ об отступлении и вытянув все обозы на виленский тракт, он 6 (18) августа неожиданно контратаковал во фланг уже перешедших к преследованию русских. Контратака была настолько стремительна, что только лишь высокая стойкость и мужество русских войск спасли их от полного разгрома.
Много лет спустя, вспоминая об этом сражении, Сен-Сир писал: «Русские выказали в этом деле непоколебимую храбрость и бесстрашие, каких мало найдется примеров в войсках других народов. Их батальоны, застигнутые врасплох, разобщенные один от другого, при первой нашей атаке (потому что мы прорвались сквозь их линию) не расстроились и продолжали сражаться, отступая чрезвычайно медленно и обороняясь со всех сторон с таким мужеством, какое, повторяю, свойственно только русским. Они совершали чудеса храбрости, но не могли сдержать одновременного натиска четырех дивизий, подавлявших по частям высылаемые против них войска». Сам Сен-Сир вследствие полученной перед тем раны в ногу, как некогда шведский король Карл XII в Полтавском сражении, руководил войсками, находясь на носилках. Он приказывал нести себя туда, где обстановка накалялась и замечалось колебание войск. Но в одном из эпизодов сражения ему не удалось удержать своих солдат, опрокинутых стремительной контратакой русской кавалерии. Сброшенный с носилок, он лишь чудом сумел уцелеть, рискуя быть растоптанным десятками конских копыт или же попасть в плен. В пылу короткого, но яростного боя русские кирасиры просто не заметили распростертого на земле французского генерала и пронеслись мимо, преследуя спасавшегося бегством противника. Сражение все же было выиграно французами. Однако решительной победы под Полоцком им одержать не удалось. Русские войска, хотя и с большими потерями (они составили 5,5 тыс. человек, французы потеряли свыше 3 тыс. человек), отступили на новую позицию в полном порядке, их боеспособность подорвана не была. Но Наполеон, когда получил донесение об этом частном успехе его войск под Полоцком, был рад и такой победе. Сам он в результате крайне ожесточенного и кровопролитного 2-дневного штурма с большим трудом только что овладел Смоленском. За победу под Полоцком Наполеон произвел Сен-Сира в маршалы Франции (27 августа 1812 года). Но второе сражение под Полоцком [6—7 (18—19) октября 1812 года] Сен-Сир вчистую проиграл, потеряв до 8 тыс. человек. В ходе этого 2-дневного сражения русские войска под командованием Витгенштейна нанесли тяжелое поражение противнику и отбросили его за реку Западную Двину. Город Полоцк был взят ими ночным штурмом.
