Непосредственное знакомство с военным делом поставило Голицына лицом к лицу с недостатками тогдашней организации русского войска, и в ноябре 1681 года Василий Васильевич возглавил комиссию, получившую от царя указание «ведать ратныя дела для лучшаго своих государевых ратей устроения и управления». По факту, это явилось началом военной реформы, предполагавшей реорганизацию дворянского ополчения в регулярное войско. Убедившись, что корень зла лежит в местничестве, он сумел провести его уничтожение: в январе 1682 года комиссия выборных дворян, возглавляемая Голицыным, предложила упразднить местничество – «воистину азиатский обычай, возбранявший потомкам за столом сидеть дальше от государя, „ниже“, чем сидели предки их. Обычай этот, здравому смыслу противный, являлся неистощимым источником распрей между боярами, отражаясь на действиях правительства». Уже вскоре разрядные книги, сеявшие раздоры между знатными семействами, были преданы огню. Кроме того, мудрый боярин предложил изменить налогообложение крестьян, сформировать независимый от всевластия воевод суд, провести обустройство городов русских.
Болезнь царя Федора Алексеевича сблизила Голицына с его сестрой царевной Софьей – дочерью царя Алексея Михайловича от первого брака. Она еще в годы правления брата обратила внимание на Василия как на человека, способного возглавить ее дворцовую партию. Вскоре к ним примкнул придворный поэт и монах-библиограф, священник из Малороссии Сильвестр Медведев и князь Иван Андреевич Хованский, возглавлявший Стрелецкий приказ. Эти люди и образовали группу единомышленников вокруг Софьи Алексеевны, однако, по словам историка Валишевского, «ближе всех к Софье стоял Голицын – она любила его», в то время как «Медведев воспламенял группу, заражал ее членов своей страстностью и жаждой борьбы», Хованский же «предоставил ей необходимую для ее замыслов вооруженную силу – волнующийся стрелецкий полк». Таким образом, Софья, которая, по мнению того же Валишевского, «любила и искала власти», толкнула Голицына «на путь, ведущий к власти, которую хотела разделить с ним». К слову, Василий Васильевич – образованнейший для своего времени человек, свободно владеющий основными европейскими языками, разбирающийся в музыке, увлекающийся искусством и культурой, аристократичный – был весьма хорош собою и обладал, по отзывам современников, пронзительным, чуть хитроватым взглядом, придававшим ему «большую оригинальность». Доподлинно неизвестно, была ли взаимной приязнь между царской дочерью и красавцем боярином. Злые языки утверждали, что Василий Васильевич сошелся с царевной только ради выгоды. Хотя, возможно, и Голицыным руководил не один лишь расчет. Общеизвестно, что Софья красотой не отличалась, однако не была она и угрюмой, толстой, непривлекательной бабой, какой предстает на знаменитой картине Репина. Судя по запискам современников, царевна привлекала обаянием молодости (тогда ей шел двадцать пятый год, а Голицын уже приближался к сорокалетнему рубежу), обладала пылким темпераментом и острым умом. Осталось неизвестным, были ли у Василия Голицына и царицы Софьи общие дети, при этом некоторые исследователи уверяют, что детей они имели, но их существование держалось в строжайшем секрете.
После шести лет правления, в апреле 1682 года, умер царь Федор Алексеевич. Вокруг Софьи объединились придворные, занявшие сторону Милославских, родственников ее матери. Им в противовес сформировалась группа сторонников Нарышкиных – родственников второй супруги царя Алексея Михайловича и матери Петра. Они и провозгласили новым царем маленького Петра в обход его старшего брата Ивана, который с рождения был болезненным и, как следствие, считался неспособным к правлению. Фактически вся полнота власти перешла к клану Нарышкиных. Однако торжествовали они недолго. В середине мая 1682 года в Москве произошел стрелецкий бунт. Сторонники Милославских использовали недовольство стрельцов, направив их ярость на своих политических противников. Многие Нарышкины, а также их сторонники были убиты стрельцами, и хозяевами положения сделались Милославские. Первым царем был объявлен шестнадцатилетний царевич Иван, вторым – Петр. Фактической же правительницей, по причине малолетства братьев, сделалась Софья Алексеевна. Регентство царевны (длилось с 1682 по 1689 г.), в котором Василий Васильевич Голицын занимал ведущее положение, осталось ярким явлением в истории России. Князь Куракин, свояк и шурин Петра I (а следовательно, противник царевны), оставил в своих дневниках интересный отзыв: «Правление Софьи Алексеевны началось с всякою прилежностью и правосудием всем и ко удовольству народному… Во время правления ее все государство пришло в цвет великого богатства, умножились всякие ремесла и коммерция, и науки почали быть восставлять греческого и латинского языку…»
Сам Голицын, будучи политиком весьма осторожным, не принимал никакого участия в дворцовых интригах. Однако уже к концу 1682 года в руках его сосредоточилась практически вся государственная власть. Боярин Голицын получил почетное наименование наместника новгородского, был пожалован в ближние бояре, возглавил Рейтарский, Владимирский судный, Пушкарский, Малороссийский, Смоленский, Новгородский, Устюжский приказы, заведовал сношениями с иностранными державами. А в 1683 году он был пожалован «Царственныя большия печати и государственных великих посольских дел оберегателем» – равнозначный титулу канцлера титул, который до него носили лишь Ордин-Нащокин и Матвеев (именно канцлером называли потом Голицына иностранцы). По всем делам Софья советовалась в первую очередь с ним, а у князя появились возможности осуществить многие из своих задумок. В документах сохранилась запись: «И тогда ж царевна София Алексеевна князя Василия Васильевича Голицына дворовым воеводою назначила и учинила первым министром и судьею Посольского приказу… И почал быть первым министром и фаворитом и был персоной изрядной, ума великого и любим от всех».
За семь лет Голицын успел сделать для страны немало полезного. Но сначала князь окружил себя опытными помощниками, причем продвигал он людей не по «породе», а по годности. При нем в стране получило развитие книгопечатание – с 1683 по 1689 год было издано сорок четыре книги, весьма немалое число для той эпохи. Голицын покровительствовал первым профессиональным писателям Руси – Симеону Полоцкому и упомянутому выше Сильвестру Медведеву, который был позднее казнен Петром как сподвижник Софьи. При нем появилась светская живопись (портреты-парсуны), а также достигла нового уровня иконопись. Василий Васильевич радел о становлении образовательной системы в стране. Именно при его активном участии в Москве открылась Славяно-греко-латинская академия – первое на Руси высшее учебное заведение, которому Голицын подарил замечательную библиотеку и в котором уговаривал бояр учить детей, чтобы затем они продолжили образование за границей. Свой вклад князь внес и в смягчение уголовного законодательства. При нем был отменен обычай закапывать мужеубийц в землю и казнь за «возмутительные слова против власти», а также облегчены условия холопства за долги. (Все это возобновилось уже при Петре I.)
