Очередные нападения крымских татар князь Константин опять начал отбивать с 1510 года. Белорусский автор А. Марцинович писал о К. Острожском в работе 1996 года «Ратную славу добыл»:
«В 1510 году отдельные татарские отряды дошли почти до Вильны. В это опасное для Родины время Острожский получил особые полномочия, так называемые «права диктатора». Теперь при ведении боевых действий все князья, воеводы, шляхта и другие представители богатых слоев общества должны были полностью подчиняться ему. В случае их отказа выполнять тот или иной приказ, он мог покарать их «горлом и тюрьмой».
Новая война с Московским государством началась в 1512 году. Против Польской Короны и Великого княжества Литовского совместно выступили Москва, Дания, Саксония, Австрия, Тевтонский орден. Предполагалось захваченные земли разделить между союзниками. В 1514 году войска Василия III штурмом взяли Смоленск – «От пушечного и пищального огня и людского крика и гомона, а также от городских людей супротивного боя земля дрожала, и один другого не видел, не слышал, и весь город в дыму и пламени чуть ли не вверх поднимался».
Московские войска вслед за Смоленском взяли Мстиславль, Дубровно, Кричев. Восьмидесятитысячную армию Василия ІІІ под Оршей у реки Крапивны встретили тридцать тысяч воинов князя и великого гетмана Литовского Константина Острожского. Московские войска возглавляли полководцы И. Челяднин и М. Булгаков-Голица. К. Острожскому помогали Ю. Радзивилл и И. Сапега. Генеральное сражение войны произошло 8 сентября 1514 года в пяти километрах от Орши. Войска К. Острожского без противодействия Московских войск переправились через Днепр – И. Челяднин самоуверенно заявил, что «пусть переправляются, нам будет их легче разбить, сразу».
Русское войско стояло в три линии, фланги прикрывала конница, впереди – сторожевой полк, сзади – резерв. Линия фронта растянулась на пять километров. Артиллерии почти не было. Польско-литовско-белорусские войска стояли в двух линиях, конные и пешие полки чередовались с орудиями и пищалями. Православные священники с одной стороны, православные священники с другой стороны в восемь часов утра отслужили молебен перед войсками.
И. Челяднин, используя численное преимущество, начал окружение противника. Несколько атак было отбито. В контратаку воинов повел сам К. Острожский:
«В бой, сором убегать, лучше на поле лечь со славой; теперь вперед, дети; теперь будьте мужами, шеренги неприятеля закачались; на нашей стороне – Бог, он дает с неба защиту».
Битва шла по всему фронту. К. Острожский сумел применить любимый тактический прием московских войск – ложное отступление. С криком «Литва убегает» конница И. Челяднина пошла в атаку. Н. Багадзяж писал:
«Конница К. Острожского начала отходить. Московские войска бросились вдогонку. Казалось, вот-вот и они врубятся, как ядро из пушки, в спины бегущих от них «панов». Однако они вдруг расступились, и на московитян, что уже почти праздновали победу, глянули жерла пушек. Уничтожающий залп в упор буквально снес передние ряды наступающих. Те, кто остался в живых, начали заворачивать коней, и через несколько минут побежали назад. Прогремели еще залпы, а затем вдогонку им кинулась конница Острожского. Несколько верст гнали они врагов. Острожский полностью рассчитался за поражение у Ведроши.
В московском войске погибли десятки тысяч воинов. Одни источники называют тридцать тысяч, другие – тридцать пять тысяч. Стрыйковский же, вообще насчитывает сорок тысяч. Причем добавляет, что это кроме тех, кто утонул в речке Крапивне. Историки-современники пишут, что река остановила свое течение из-за большого количества московских людей, которые кидались с крутого берега и тонули в ее волнах. В плен попали воеводы Челяднин, Булгаков-Голица и еще шесть воевод, да детей боярских больше пятисот. Захвачен был также весь обоз и артиллерия врага.
Победа над московским войском получила большое международное значение. Пораженные этой победой, руководители государств союзников Василия поняли, что борьба будет очень тяжелой, и их союз начал распадаться».
Белорусский историк А. Грицкевич пишет о результатах Оршанской битвы:
«Потери московского войска пленными превышали пять тысяч человек. В плен попали главные воеводы И. Челяднин и Н. Булгаков-Голица, восемь верховных воевод, 37 начальников более низкого ранга, две тысячи детей боярских и более двух тысяч других воинов. Среди военных трофеев были все московские знамена и огнестрельное оружие.
Потери войска победителей были небольшими. Погибли только четыре знатных пана, а рыцарей – около пятисот человек. Количество погибших простого происхождения не приводится. Зато в этой битве было множество раненых».
В декабре 1514 года великий гетман Литовский с триумфом вернулся в Вильно.
Война Великого княжества Литовского и Московского государства с переменным успехом шла до 1522 года. За два года до этого мирный договор был подписан королем Сигизмундом с крымским ханом, в 1521 году – с Тевтонским орденом. Перемирие в Москве было подписано на пять лет, Смоленск остался Московскому государству.
В 1522 году Константин Острожский стал и трокским воеводой. Грамота Сигизмунда гласила:
«Видя высокие заслуги в славных битвах вельможного князя Константина Ивановича Острожского, воеводы Троцкого, гетмана нашего великого, старосты Брацлавского и Винницкого, не только перед нами, но и в правление славной памяти отца нашего Казимира и брата нашего Александра, что его милость никогда не жалел своих средств, но и в наших службах жизни своей потерять не боялся, и раны в битвах великие и страдания тяжкие от неприятеля жертвенно принимал».
В 1523 году овдовевший князь Константин женился вторично на княжне Александре Омелькович.
Зимой 1526–1527 годов на Волынь ворвалась очередная крымско-татарская орда. 27 января 1527 года недалеко от Киева войска великого гетмана Литовского полностью разгромили татар – князь Константин получил триумф в Кракове. Современный белорусский исследователь Г. Н. Саганович в своей работе 1992 года «Отчизну свою обороняя» писал о К. Острожском:
«Он не имел себе равных в сражениях с татарами и московцами – главными врагами страны при его жизни. Наверное, не было еще такого князя, который бы так неутомимо трудился для достойной защиты государства, который бы так не жалел своих средств на конные хоругви, снаряжая их за свой счет, который бы всю свою жизнь так красиво и достойно отдал Отчизне. Во имя ее он сознательно пошел на нарушение клятвы, данной под именем Бога, за что московские летописцы прозвали его «Божьим врагом и государственным изменником».