Сообщения об отдельных частных успехах на этом пути часто появляются на стра-ницах массовых изданий в виде лаконичных сообщений типа "Обнаружен ген, ответст-венный за развитие рака такого-то органа". У читателей подобных сообщений, ставших рутинными, может сложиться "облегченное" впечатление о такого рода открытиях, будто дело это обыденное и не особо сложное: то ли дело обнаружение новой звезды астро-номами или элементарной частицы в ядерной физике! - может некто подумать. Чтобы читатель мог получить отвечающее реальности представление не только о полученных ре-зультатах и о возможных перспективах их внедрения в практику здравоохранения, но и о том, каким сложным и трудным путем, каким огромным и разнонаправленным поиском многих коллективов ученых и их сотрудников в разных странах эти результаты были по-лучены, рассмотрим два примера. А это - в свете нашей задачи создания именно такого, отвечающего реальности представления о медицинской науке и о путях ее развития - полагаем нужным и важным. Без этого невозможен ответ на вопрос, вынесенный в название этой главы.
Отметим предварительно, что об актуальности и значимости поисков эффективных средств борьбы со СПИДом - с "чумой ХХ века" - говорить считаем ненужным из-за оче-видности этого. После установления "виновника" этого заболевания и путей его распрост-ранения, исследования были устремлены по пути, предложенному Паулем Эрлихом более ста лет тому назад для борьбы с "чумой Х1Х века" - сифилисом. Это было тогда, по сути, новым направлением в медицинской науке, что было по достоинству оценено мировой научной общественностью: за эти свои работы П.Эрлих был в 1908 году удостоен Нобе-левской Премии. Это были поиски того, что автор данного направления в медицине об-разно назвал "волшебной пулей", т.е. лекарственного средства, которое поражало бы воз-будителя болезни, но не повреждало бы организм заболевшего человека. Начались и продолжаются также попытки использовать в борьбе со СПИДом давно проверенное и весьма эффективное средство профилактики и лечения инфекционных заболеваний - спе-цифическую вакцинацию - и на этом пути также намечаются успехи. Менее известным для "не-посвященных" оставалось то, что в тиши лабораторий исследователей зарожда-лось другое, ранее невозможное направление противостояния этой угрозе, которое, следуя примеру Эрлиха, можно назвать поиском "щитов" или "брони", не дающей возможности возбудителю в достаточной мере проникнуть в тело человека и развить в нем свою губи-тельную деятельность.
В журнале "Scientific America" за сентябрь 1997г. была опубликована статья двух из-вестных американских специалистов в области медицинской генетики - Стефена О'Брайена и Майкла Дина - под названием "В поисках генов, сопротивляющихся AIDS" и подзаголовком "Генетическая особенность, защищающая от AIDS, уже открыта, но вско-ре ожидаются другие находки, которые откроют абсолютно новые пути развития методов предупреждения и лечения". У кого-то, возможно, такое, ко многому обязывающее, ут-верждение может породить скептическое отношение: дескать, сколько их уже было и сколько сейчас появляется трескучих, многообещающих заявлений, в итоге оказывающих-ся если не абсолютно пустым звуком, то, в лучшем случае - явным преувеличением значимости достигнутого, обычным в рекламной практике. В данном случае статья напи-сана солидными исследователями, в строго академическом стиле, без какой-либо аффекта-ции и без малейших признаков самовосхваления или преувеличения чего-либо. Эта статья настолько насыщена содержанием, настолько "обезвожена" авторами, что кратко изло-жить все ее содержание в виде, доступном пониманию массового читателя, часто незнако-мого с современной генетикой и ее терминологией, вряд-ли возможно. Поэтому ограни-чимся лишь пересказом фрагментов статьи, которые и для автора данной книги - тоже не специалиста в области генетики и молекулярной биологии представляются наиболее по-казательными и важными в свете поставленных здесь задач, для отражения хотя-бы общей картины того, как и в каком направлении развивается современная медицинская наука.
В основу поисков были положены следующие факты и вытекающие из них идеи:
1. Не все лица из групп риска (гемосексуалисты, наркоманы, больные гемофилией, которым вливали кровь до того, как ее стали подвергать проверке на HIV) оказались инфицированными.
2. У тех же из них, которые были инфицированы, последствия были не одинаковыми: у одних быстро развивался иммунодефицит со всеми присущими ему тяжелыми последст-виями, у других же на длительный период сохранялось относительно удовлетворительное состояние.
3. Развитие инфекционного патологического процесса обусловлено не только имевшим место контактом с инфекционным началом, но взаимодействием организма с ним.
Иными словами, предотвратить заболевание и лечить заболевшего можно не только воздействуя на возбудителя, но и делая организм человека устойчивым, защищенным от него. Один путь достижения этой цели - уже упомянутая вакцинация - известна уже мно-го лет. Но упомянутые факты, касающиеся СПИДа, подсказали новые перспективы дос-тижения такого результата. Поиски объяснения различной естественной восприимчи-вости к HIV (ВИЧ) авторы статьи и другие исследователи начали еще в 1984 году - всего лишь через один год после открытия того, что именно этот вирус является причиной СПИДа, и через три года после того, как это заболевание вообще было впервые иденти-фицировано. Из экспериментов на животных возникло обоснованное предположение о том, что устойчивость к этому возбудителю обусловлена наличием особого варианта гена, участвующего в иммунной функции организма, т.к. по результатам ранее проведенных исследований было известно, что гены влияют на вероятность развития инфекционных заболеванй, особенно вызываемых так называемыми ретровирусами, к которым относится и HIV. Важно то, что большинство генов служат матрицами белковых молекул, выпол-няющих основные функции в клетках. Если ген полиморфен, т.е. существует более, чем в одной форме, его варианты (alleles) вырабатывают неодинаковые белки, различающиеся по своим функциональным свойствам. Было доказано, что у мышей, например, более, чем 30 вариантов генов делают их носителей устойчивыми к ретровирусам.
Первая задача исследователей заключалась в том, чтобы найти источники генов лю-дей, по-разному реагировавших на имевшие место контакты с HIV. Для этого были отоб-раны группы людей высокого риска HIV-инфицирования, в особенности гомосексуа-листы-мужчины, лица, вводящие наркотики внутривенно, больные гемофилией, получав-шие инфузии непроверенных продуктов крови. Образцы крови и тканей таких людей могли служить материалом для исследования генетического аппарата в разных по реакции на этот вирус группах. Но задача усложнялась тем, что в человеческих хромосомах содержится до 100 тысяч генов, и только малая часть из них была детально изучена ко времени начала этих исследований. Очевидно, что изучить все остальные многие десятки тысяч генов под интересующим углом зрения представлялось задачей, абсолютно невы-полнимой. Но было известно, что для проникновения в клетки, вирусы должны "узнать" и "привязаться" к определенным белкам на их поверхности, становящейся плацдармом для последующегого внедрения внутрь этих клеток. Далее ретровирусы вводят свои гены в хромосомы хозяина, из-за чего функции его клеток меняются таким образом, что они на-чинают воспроизводить вирусные частицы. Учет этого механизма позволил сузить "поле" исследования до, приблизительно, 50 генов, белки которых потенциально могут влиять на HIV. Кроме того, внимание было привлечено к 250 другим вариабельным участкам ДНК. Исследователи стали сравнивать, как часто каждый известный вариант гена или поли-морфный сегмент ДНК представлен в группах, по-разному реагировавших на контакт с HIV. Кроме того, сравнивали т.наз. генотипы. Дело в том, что каждый индивидуум насле-дует пары копий всех генов обоих родителей, за исключением тех, которые определяют пол - они различны. Пара генов определенного расположения в хромосоме может быть одинаковой (идентичной) гомозиготной. Если же пара состоит из различных вариантов этого же гена, это называется гетерозиготным вариантом генотипа.
Вначале собое внимание было обращено на процент лиц гомо- и гетерозиготных по некоторым вариантам генов в каждой группе. Отчетливые различия в частоте тех и дру-гих позволили произвести предварительный отбор генов, значимых для функции иммуни-тета. Эта работа потребовала годы упорных поисков. Было много надежд, но и разо-чарований немало после тщательных проверок. Только через более, чем 10 лет после начала этой работы (конец 1995 - начало 1996г.) появились реальные "ключи" к разгадке. Была установлена роль определенного белка (CD-4) на поверхности Т-лимфоцитов и мак-рофагов в развитии взаимодействия вируса с этими клетками. Эти молекулы CD-4 в присутствии вируса HIV претерпевают изменения, в результате которых теряется ряд их важных свойств. Но появились основания для предположения о существовании еще од-ного белка, к которому HIV могут "привязываться". Другим важным событием для решения этой проблемы явилось открытие того, что существует другой класс Т-лим-фоцитов, производящих иной белок (СD-8), действие которого блокирует возможность проникновения HIV в иммунные клетки. Постепенно было найдено три фактора, подав-ляющих способность проникновения вируса в макрофаги, и все они оказались известными укороченными цепями аминокислот, в обычном варианте ответственные за привлечение иммунных клеток к пораженным тканям. Усилиями многих групп исследователей из раз-ных стран был решен вопрос о других рецепторах HIV (CCR-5, CXCR-4), "привя-зывающих" его и становящихся плацдармом для дальнейшего проникновения в клетки. В конечном итоге был раскрыт механизм привлечения и закрепления вируса. Дальнейшие искания выявили наличие укороченного варианта CCR-5, содержащего на 32 нуклеотида меньше нормального. Оказалось, что в группе не инфицированных были лица, гомозигот-ные по укороченному мутанту CCR-5. В отличие от этого, ни один из 1343 инфициро-ванных пациентов не был гомозиготен по этому признаку. Проверки подтвердили, что именно это отличие предопределяет защиту от заражения HIV. К этому выводу пришли почти одновременно несколько групп исследователей, работавших независимо друг от друга. Но дальнейшие исследования показали, что этот механизм защиты действует толь-ко у 20 процентов не инфицированных. В остальных 80 процентах сопротивляемость ин-фекции определялась другими - генетическими или не-генетическими факторами. Выяс-нилось также, что лица, гетерозиготные по этому признаку, обладают частичной защитой: у них не наблюдается бурного развития заболевания.
