Император стремился использовать турецко-персидские войны для ослабления турецкой экспансии и превращения Западного Средиземноморья в своего рода внутреннее море Испании, из которого французам не было бы выхода ни на восток, ни на запад. Осенью 1535 г., пока Сулейман вел войну в Двуречье, император совершил удачный рейд против турецкого вассала, тунисского бея Мюль-Хасана. Этот успех был ударом по французам, заключившим в том же году договор о капитуляциях с Османской империей. Но Карл V не смог до конца осуществить свое намерение — вытеснить корсаров Хайреддина Барбароссы, вассала Сулеймана I, с североафриканских баз. Неудачная война 1536–1538 гг. с Францией, закончившаяся выдворением императорских войск из Прованса, почти свела на нет успех, достигнутый в Тунисе. Мир между Карлом V и Франциском I, заключенный в июне 1530 г. в Ницце при посредничестве папы Павла III, мечтавшего о союзе католических государей для борьбы с Реформацией, не имел далеко идущих последствий. Стороны примирились лишь внешне в силу истощения военных и финансовых ресурсов. К тому же 28 сентября 1538 г. объединенный папско-венециано-испанский флот в составе 200 галер и 100 боевых кораблей потерпел поражение от турок в битве при Превезе.
Карл был вынужден вести борьбу на два фронта, так как Франциск и Сулейман, связанные договором о капитуляциях, действовали сообща. Фердинанд не имел возможности оказывать сколько-нибудь существенную поддержку военно-политическим мероприятиям императора. В Западном Средиземноморье активно действовали тунисские корсары Хайреддина Барбароссы, корабли которых нередко стояли на рейде во французских портах. Чтобы разгромить их базы в Алжире, император организовал в 1541 г. большую экспедицию, но значительная часть габсбургской армии погибла от жажды и болезней, а многие корабли были уничтожены бурей. В апреле 1543 г. армия Сулеймана была готова переправиться через Дунай и двинуться из Венгрии на Вену. Но это войско, главной силой которого была кавалерия, не могло долго воевать в условиях враждебной и опустошенной им же территории. Поэтому турки отошли. В конечном счете Карл V и Сулейман I заключили мир (1545), однако это не означало полной нейтрализации турок, ибо в случае прекращения войны с персами они вновь могли угрожать империи Габсбургов. Уже в разгар военных действий против протестантских князей Германии в апреле 1547 г. император писал датскому королю Кристиану III, что выступлениями князей могут воспользоваться турки.
Именно немецкие князья сорвали планы Карла V по созданию универсальной католической империи. Не подчинив своей власти Германию, как уже говорилось, император не мог воплотить свой замысел. С самого начала Реформации (1517) Германия раскололась на два лагеря, причем не только в идеологическом, но и в политическом отношении, поскольку на стороне Реформации оказался ряд крупных немецких князей. Реформация была не только выступлением против идеологического, экономического и политического диктата римской католической церкви, но в известном смысле политическим движением, направленным против универсалистских планов Габсбургов. Религиозное движение стало, по сути дела, знаменем территориальной независимости, под которое встали позднее и некоторые католические князья, выступившие против Габсбургов и папства.
Чтобы подчинить германских князей своей власти, Карл V пытался использовать Швабский союз, который поставлял императору ландскнехтов, изгнал герцога Вюртембергского, подавлял наиболее опасные выступления восставших крестьян. Формально союз распался после Крестьянской войны, но Карл V не прекращал попыток восстановить его в начале 30-х гг., а затем и в 1547 г. Без помощи императора князья вряд ли смогли бы подавить крестьянские выступления. Однако впоследствии они отплатили Карлу черной неблагодарностью, так как их стремления к сепаратизму только усилились. Для борьбы против германских протестантов Карл V попытался даже использовать свергнутого в 1523 г. датского короля Кристиана II, который после неудачных переговоров с немецкими князьями и английским королем обратился за помощью к императору.
В июне 1530 г. состоялся Аугсбургский рейхстаг, ставший важной вехой в отношениях между Карлом V и немецкими князьями. Они представили на рассмотрение императору составленные в весьма умеренном духе статьи «Аугсбургского исповедания», провозглашавшего свободу веры. Карл долго совещался с католическими прелатами и князьями. Те были непреклонны, хотя сам император склонялся к компромиссу: для войн с турками ему нужны были солдаты из протестантских княжеств. В результате долгих обсуждений был подготовлен ответ императора, составленный в достаточно энергичных, хотя и не слишком жестких выражениях. Карл обвинял князей в организации против него мятежей, настаивал на восстановлении монастырей, которые были ликвидированы в их владениях, и на созыве специального собора для решения вопроса о дальнейшей судьбе учения Мартина Лютера. Он надеялся, используя поддержку католического большинства, одержать верх над непокорными князьями и тем самым обеспечить себе надежный тыл в Германии, чтобы затем уже обрушиться на Францию. Поняв тактику императора, протестантские князья уклонились от ответа. Таким образом, главный вопрос рейхстага — о свободе вероисповедания — не был решен, но солдат для войны против турок Карл все же получил (40 тысяч пеших и 8 тысяч конных воинов).
Хорошо понимая, что Карл V не прекратит свои попытки подчинить их себе, ряд протестантских государей (курфюрст Саксонский, ландграф Гессенский и др.) в декабре 1530 г. создали в тюрингском городке Шмалькальден религиозно-политический союз, направленный против католических князей и императора. К ним присоединились некоторые города. Теперь Карлу V пришлось иметь дело с серьезной военно-политической оппозицией, действовавшей под религиозными лозунгами. Князья использовали нужду Карла в войсках для защиты границ Империи от турок и уже в апреле 1531 г. условием предоставления военной помощи откровенно поставили свободоволию не только на Северном море, но и на Балтике. Власти Любека попытались войти в союз с Англией, обещая помочь Генриху VIII стать датским королем. Английский монарх в то время находился во враждебных отношениях с императором, и Карл прямо писал в мае 1534 г. правительнице Нидерландов Марии Венгерской, что необходимо принять все меры, чтобы помешать осуществлению этих планов. Вскоре в Любеке произошел переворот, и идея Северного протестантского союза во главе с Англией не была реализована.
В июне 1538 г. Карл V стал инициатором создания еще одного политического союза, получившего название Католической лиги. Она была создана с целью объединения Империи и католических княжеств Германии для защиты католической веры.
В это же время в Ницце проходили переговоры между Карлом V и Франциском I. Они явились результатом усилий папы Павла III, мечтавшего о примирении императора и французского короля и объединении их сил в борьбе против Реформации и турок. Во время переговоров сложилась любопытная ситуация. Карл V и Франциск I настолько ненавидели друг друга, что не желали встречаться лично и обсуждали международные проблемы через посредничество папы. При этом Карл V и Павел III хотели вырвать у Франциска I согласие участвовать в военных походах против турок и протестантов. В свою очередь, французский король заявил о своих претензиях на Милан. Наконец, подписание мира в Ницце состоялось. На этой церемонии все-таки присутствовали оба монарха, что дало возможность французскому художнику Клуэ запечатлеть их вместе. На переднем плане картины изображены Франциск I и Карл V, а за ними стоит римский папа, истинный вдохновитель этого мира. Надо сказать, что старания Павла III оказались напрасными: хотя обе стороны договорились вести борьбу с турками и еретиками в Германии, дальше словесных деклараций дело не пошло.
Вскоре франко-габсбургские отношения снова стали ухудшаться. Противоречия, разделявшие участников мира в Ницце, оказались слишком глубокими. Полное примирение было возможно только при условии отказа Карла V от широких имперских замыслов, а Франциска I от планов утверждения гегемонии в Италии. Ни первый, ни второй не хотели уступать. В воздухе снова запахло войной. Поводом к ней стало убийство летом 1541 г. в Италии двух французских послов Чезаре Фрегозо и Антонио Ринкона.
Карл постарался расколоть Шмалькальденский союз, чтобы лишить его возможности оказать помощь Франции. Именно с целью ликвидации последнего летом 1538 г. император начал секретные переговоры с ландграфом Филиппом Гессенским, наиболее решительным из лидеров Шмалькальденского союза. Видя, что между его вождями не прекращается борьба за пальму первенства, Карл задумал вбить клин между ними и тем самым добиться своих целей. Одновременно агенты императора пытались с помощью различных уступок и обещаний привлечь на свою сторону курфюрста бранденбургского.
