То ли отсутствие подходящей терминологии подвело Феодора, то ли он плохо усвоил учение каппадокийцев ― как бы то ни было, его христология становится все более и более запутанной. Отвечая на вопрос, кого родила Мария ― Бога или человека, он говорит:
...Мы должны ответить: обоих. Она родила человека в физическом смысле и, неочевидным образом, также и Бога. На естественном уровне Она ― человекородица, поскольку тот, кто был в Ее чреве и произошел из него, был человеком; Она ― Богородица, поскольку Бог был в человеке, который родился. Он не был заключен в нем по естеству, но в результате движения воли.
(Там же, 15)
В сущности Феодор утверждает, что Дева Мария родила на свет ребенка, в которого пожелал вселиться Бог. Эта нечеткость мысли Феодора Мопсуэстийского показывает, что он не всегда и не вполне отходит от христологических предпосылок, и до него существовавших в Антиохии (например, Павел Самосатский в III веке) и связанных с понятием адопционизма. Адопционисты утверждали, что Иисус был усыновлен Богом при крещении: рассказы о Его детстве объявлялись мифами, что подтверждалось отсутствием этих рассказов в самом древнем Евангелии от Марка. Следует заметить, что разные варианты адопционизма в наше время поддерживаются многими протестантскими учеными. В ранней Церкви праздник Рождества Христова возник как реакция против такого понимания природы Спасителя: празднование рождественского цикла указывало на то, что Христос был Богом с самого начала Своей человеческой жизни. У Феодора Бог усыновляет Иисуса во чреве матери путем объединения «двух сынов». Это было одной из предпосылок несторианства и явилось причиной того, что в 553 году сам Феодор был осужден как еретик.
Когда в 427 году архиепископ Константинопольский Сициний умер, император Феодосии II решил повторить прецедент с избранием Златоуста и опять пригласил на вакантную должность антиохийского проповедника Нестория. В апреле 428 года Несторий становится архиепископом столицы. Он с самого начала проявил необычайное рвение, стараясь оказаться на высоте по сравнению со своим знаменитым предшественником Златоустом. Свой пыл он направил главным образом на борьбу с ересями. Самыми большими врагами Нестория были аполлинаристы, утверждавшие, что во Христе на месте человеческой души был божественный Логос, тем самым нарушая полноту человечности Спасителя. Вопрос о природе Христа тогда носился в воздухе, и все споры по существу сводились к проблеме, как называть Деву Марию ― Богородицей или «человекородицей». Несторий считал, что Пресвятую Деву не следует называть Богородицей, ибо она родила не Бога, а человека, Эммануила, с которым соединилось предвечное Слово Божие. Это решение было с большим негодованием встречено среди народных масс, так как в богослужении слово «Богородица» уже стало привычным ― о «человекородице» и слышать не хотели. В качестве компромисса Несторий предложил называть Марию «Христородицей», но это не решало проблемы, а лишь обходило ее. Очевидно было, что речь идет не о словоупотреблении, а о понимании сущности Воплощения. По империи стала распространяться молва о новой ереси. В конце концов Несторий получил письмо от александрийского патриарха Кирилла с решительным опровержением своего учения. Ответное письмо Нестория исполнено чувства оскорбленного достоинства. 6 декабря 428 года в соборе Святой Софии Несторий торжественно провозглашает свои взгляды и начинает жестокое преследование своих противников среди константинопольского духовенства и монашества. В ответ египетское монашество обвинило Нестория в ереси и стало бурно выступать в защиту Православия.
Без сомнения, важную роль в конфликте играла политическая борьба между Антиохией и Александрией. К тому же в 430 году произошел следующий инцидент. В столицу прибыла группа спасающихся от гонений пелагиан, как раз тогда осужденных на Западе стараниями блаженного Августина. В лице Нестория они нашли гостеприимного хозяина, который их радостно принял и обласкал. Побеседовав с ними, он не нашел в их учении ничего предосудительного и даже написал негодующее письмо папе Целестину по поводу несправедливого осуждения пелагианства. Одновременно Кирилл Александрийский тоже написал папе письмо с выражениями преданности и с жалобами на Нестория и его неправильную христологию. Папа римский, мало понимавший в богословской стороне вопроса, был целиком на стороне Кирилла, будучи раздражен Несторием, который не только укрывал пелагиан, но к тому же писал грубые письма.
В 430 году папа созвал собор в Риме, на котором Несторий был осужден в самых общих выражениях. Одновременно Кирилл получил из Рима письмо, дававшее ему полномочия уладить все дела с Несторием от имени папы римского. А уладить их было необходимо, ибо конфликт продолжал углубляться. Патриарх антиохийский Иоанн также написал письмо Кириллу Александрийскому, в котором призывал его уладить дело миром. Он видел, к чему может привести спор, и просил Кирилла называть Марию как угодно, но не раздувать уже и так накалившихся страстей. Но все эти миролюбивые попытки остались втуне.
В том же 430 году Кирилл написал Несторию письмо с двенадцатью положениями (анафематизмами), в котором поставил Несторию ультиматум подписать эти положения до 30 ноября 430 года. Но еще до истечения этого срока император Феодосии решил созвать собор, чтобы наконец примирить враждующие стороны. Собор был назначен на 7 июня 431 года, на Пятидесятницу, в Эфесе, на полпути между Александрией и Константинополем. Феодосии был честный человек и старался лично не становиться ни на ту, ни на другую сторону. Сам он на соборе не присутствовал, но послал своего представителя ― правительственного чиновника Кандидиана. Теоретически были приглашены митрополиты всех провинций империи и по несколько епископов из каждой провинции, однако на деле распределение сил было далеко не равным. На стороне Кирилла были епископ эфесский Мемнон и с ним тридцать пять епископов. Из Египта прибыло пятьдесят епископов и с ними несколько сотен монахов во главе со знаменитым аскетом Шенудой. Они не знали ни слова по-гречески, но зато пылали искренней ненавистью к несторианству. Епископ иерусалимский Ювеналий и его пятнадцать епископов также были на стороне Кирилла, и вообще они пошли бы на край земли, чтобы хоть как-то повредить престижу Антиохии, в юрисдикции которой находился Иерусалим, ― по их мнению, несправедливо.
Антиохийская делегация запаздывала, и Кирилл решил открыть собор, не дожидаясь ее прибытия. Собор состоялся в церкви святой Марии в Эфесе, что имело символическое значение, ибо, согласно Евангелию, евангелист Иоанн взял Марию жить к себе, и существовало предание, что Она умерла в Эфесе.
Несторий и Кандидиан возражали против проведения собора без антиохийской делегации, но их не послушали. Заседания начались, и Кирилл послал Несторию три приглашения, которые тот проигнорировал, после чего Кирилл сместил его с кафедры in absentia (за неявкой) и прочел всем присутствующим свое письмо с двенадцатью анафематизмами.
24 июня наконец прибыла антиохийская делегация и открыла свой собственный собор с сорока тремя участниками. Этот антиохийский собор не замедлил низложить Кирилла Александрийского и Мемнона Эфесского. Когда император получил два отчета о происходящих беспорядках, он рассердился и послал в Эфес отряд полиции для успокоения страстей. Войска окружили город. Хотя низложение Нестория не было подтверждено, он был арестован и сослан в Ливию, откуда ему не суждено было вернуться. Эфесский собор тем временем продолжал заседать. 22 июля было выпущено постановление против каких бы то ни было добавлений к Никейскому Символу веры. 31 июля Кипру была пожалована автокефалия ― по всей видимости, не иначе как с целью ограничить власть Антиохии, претендовавшей на церковную власть на Кипре.
Чтобы окончательно разрешить все проблемы, император решил низложить всех троих смутьянов. Несторий, как известно, уже находился в ливийской ссылке. Кирилл и Мемнон также были посажены под арест. Кирилл, даже и находясь под арестом, умудрился засыпать императрицу экзотическими африканскими подарками. Спустя некоторое время Феодосии отпустил всех домой, намеренно или непреднамеренно забыв только о Несторий.
Раскол, однако, по-прежнему оставался в силе. В течение двух лет Кирилл Александрийский и Иоанн Антиохийский переписывались, обсуждая возможность соглашения, и в конце концов Кирилл написал Иоанну примирительное письмо (составленное, возможно, Феодоритом Киррским), содержавшее компромиссную формулировку спорных богословских проблем. В этом письме ни слова не говорилось о том, сколько раз рождался Христос, зато Дева Мария называлась Богородицей. Также употреблялось слово ипостась в применении к Христу: говорилось, что во Христе две природы, объединенные в одной ипостаси.
