Заботы о Дэниэле падают на Джанет, мать Сары. Для бабушки мальчика это непросто, и не только из-за проблем внука и душевных страданий, вызванных безвременной смертью дочери. Дело в том, что уже в свои 50 с небольшим Джанет заработала катаракту на обоих глазах, и зрение у нее, прямо скажем, не блестящее.
Может показаться, что семейству просто не повезло: его поразило сочетание не связанных друг с другом недугов. Однако специалисты отметили тут кое-что необычное. Выяснилось, что такой характер болезней — катаракта у старшего члена семьи, одеревенение мышц и сердечные дефекты у дочери, а у внуков вялые мышцы и трудности в обучении, — встречается во многих семьях. Эти семьи живут по всему миру, и их не связывает родство.
Ученые поняли: речь идет о каком-то генетическом заболевании. Они назвали его миотонической дистрофией («миотонической», то есть имеющей отношение к тонусу мышц; «дистрофией», поскольку происходит их истощение). Этот недуг проявляется в каждом поколении той семьи, которую он поражает. Если у кого-то из родителей есть это заболевание, для ребенка вероятность заболеть — в среднем одна вторая. Риску в равной степени подвергаются женщины и мужчины. И те, и другие могут передать этот недуг по наследству — своим детям1.
Эти наследуемые характеристики весьма типичны для болезней, причина которых — мутации одного гена. Мутация — это изменение в нормальной ДНК-последовательности. Обычно наши клетки наследуют по две копии каждого гена: одну от матери, одну — от отца. Характер наследования при миотонической дистрофии, когда заболевание проявляется в каждом поколении, называется доминантным. При доминантных заболеваниях лишь одна из двух копий гена несет в себе мутацию. Это копия, унаследованная от родителя, пораженного данной болезнью. Мутировавший ген способен вызвать недуг, хотя в клетках содержится и нормальная копия. Мутантный ген как бы «доминирует» над нормальным.
Однако миотоническая дистрофия, как выяснилось, обладает характеристиками, существенно отличающимися от характеристик типичного доминантного заболевания. Начнем с того, что доминантные заболевания обычно не обостряются после передачи детям. Да и почему бы такое могло происходить? Ведь ребенок, пораженный недугом, наследует от родителя то же заболевание, точно такую же мутацию. Кроме того, у страдающих миотонической дистрофией симптомы проявляются во все более раннем возрасте по мере того, как заболевание передается из поколения в поколение. Это также необычно.
Миотоническая дистрофия отличается от «обычной» картины наследственного заболевания еще и тем, что острая форма болезни (как раз та, что у Дэниэла) наблюдается лишь у детей, чья мать страдает этим недугом. Похоже, отцы никогда не передают детям по-настоящему острую форму заболевания.
В начале 1990-х годов несколько различных научных групп выяснили, какое генетическое изменение служит причиной миотонической дистрофии. Заболевание это необычное, и соответствующая мутация тоже весьма необычна. Ген миотонической дистрофии содержит небольшую ДНК-последовательность, которая повторяется множество раз2. Эта небольшая последовательность состоит из 3 букв генетического алфавита, используемого ДНК (всего в этом алфавите, напомним, 4 буквы). В гене миотонической дистрофии повторяющаяся последовательность состоит из букв Ц, Т и Г (буква А здесь не задействована).
У тех, кто не страдает миотонической дистрофией, имелось бы от 5 до 30 копий такого ЦТГ-мотива, расположенных подряд, одна за другой. Дети наследуют от родителей число таких повторов. Но когда количество повторов увеличивается и превышает примерно 35, последовательность становится слегка неустойчивой, и число повторов может меняться при передаче ребенку по наследству. А когда число копий мотива достигает приблизительно 50, последовательность делается по-настоящему нестабильной. Когда такое происходит, родители могут передать своему отпрыску значительно большее число повторов, нежели то, которым обладают сами. Длина цепочки повторов растет, и симптомы заболевания становятся все более острыми и проявляются во все более раннем возрасте. Вот почему недуг усугубляется от поколения к поколению, как у семейства, с рассказа о котором мы начали главу. Кроме того, стало очевидным, что обычно лишь матери передают по наследству длинные цепочки повторов — те, которые приводят к появлению фенотипа с острой врожденной формой заболевания. (Такое увеличение числа повторов называется экспансией.)
Этот неуклонный рост числа повторов фрагмента ДНК — весьма необычный механизм мутации. Однако само выявление такого роста, вызывающего миотоническую дистрофию, позволило пролить свет на кое-что еще более необычное.
До недавнего времени мутации в генетических последовательностях считались важным явлением не из-за самих изменений в ДНК, а из-за дальнейших последствий таких изменений. Это чем-то похоже на ошибку в узоре для вязания. Сама по себе ошибка ничего не значит, пока остается на бумаге. Она становится проблемой, лишь когда вы что-нибудь свяжете на основе этих ошибочных указаний и обнаружите, что в вашем свитере дыра или у вашего кардигана 3 рукава — из-за того, что в «код вязания» вкралась погрешность.
Ген (узор для вязания) в конечном счете кодирует белок (свитер). Белки — как раз те молекулы, которые, по общепринятому мнению, делают всю работу в клетках. Они выполняют невероятное количество функций. Взять хотя бы гемоглобин в красных кровяных тельцах: он разносит кислород по нашему телу. Или вот другой белок — инсулин: его вырабатывает поджелудочная железа, и он помогает мышечным клеткам усваивать глюкозу. Тысячи и тысячи белков выполняют функции, необходимые для поддержания жизни. Диапазон этих функций ошеломляет.
Белки конструируются из строительных блоков, именуемых аминокислотами. Мутации обычно изменяют последовательность этих аминокислот. Результаты зависят от того, какая мутация происходит и в какой именно области гена. Аномальный белок может выполнять в клетке не ту функцию, какую надо, или же вовсе утратить способность действовать.
Однако при миотонической дистрофии мутация не меняет аминокислотную последовательность. Мутировавший ген по-прежнему кодирует точно такой же белок. Ученые лишь с большим трудом разобрались, как эта мутация приводит к болезни, ведь с белком при этом ничего страшного не происходит.
Конечно, есть сильное искушение просто отнести мутацию, происходящую при миотонической дистрофии, к категории статистических выбросов, странных исключений, не возникающих в большинстве биологических ситуаций. Тогда можно отложить этот случай в сторонку и забыть о нем. Но случай этот — не единичный.
Синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл) — наиболее распространенная форма наследуемой неспособности к обучению (умственной отсталости). Ее симптомы обычно не проявляются у матерей, однако они передают заболевание сыновьям. Иными словами, матери несут в себе мутацию, однако она не затрагивает их самих. Как и в случае с миотонической дистрофией, эту болезнь вызывает увеличение количества повторов трехбуквенной последовательности. Здесь эта последовательность — ЦЦГ. Как и в случае с миотонической дистрофией, такое увеличение не меняет саму аминокислотную последовательность белка, кодируемого геном синдрома ломкой X-хромосомы.
Атаксия Фридрейха — форма прогрессирующей мышечной атрофии. Симптомы обычно появляются в позднем детском или раннем подростковом возрасте. В отличие от миотонической дистрофии, на родителях больного этот недуг обычно не сказывается. Однако и мать, и отец являются его носителями. Каждый родитель несет в себе одну нормальную и одну аномальную копию соответствующего гена. Но если дитя унаследует мутировавшую копию от матери и отца, у ребенка разовьется эта болезнь. Атаксию Фридрейха тоже вызывает увеличение числа повторов трехбуквенной последовательности, в данном случае — ГАА. Опять-таки, это не меняет аминокислотную последовательность белка, кодируемого мутировавшим геном3.
Эти три генетических заболевания, столь различные по историям болезни семьи, симптомам и характеру наследования недуга, позволили ученым прийти к четкому и определенному выводу: существуют мутации, способные вызывать болезни, не меняя аминокислотную последовательность белков.
А более поразительное открытие сделали несколько лет спустя. Существует еще одно наследуемое дегенеративное заболевание, при котором мышцы лица, плеч и предплечий постепенно слабеют и атрофируются. Поэтому болезнь и назвали плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофией. (Обычно это название сокращают до ПЛЛМД, что и неудивительно.) Как правило, симптомы становятся заметны лишь к тому времени, когда пациенту уже 20 с небольшим. Как и миотоническая дистрофия, это доминантное заболевание. Оно передается ребенку от страдающего этим недугом родителя4.
