14. Приближающаяся революция
Важность эпигенома в патогенезе распространенных человеческих заболеваний, скорее всего, столь же значительна, как и роль мутаций.
А. Г. Уилсон [156]
Синеголовый губан обитает на коралловых рифах Карибского моря. Дерзкие и агрессивные самцы губана щеголяют яркой раскраской — узкие зеленые, белые, синие полосы с широкими черными полосами между ними. А самки, составляющие их гаремы, меньше размером и куда скромнее на вид — окраска их мягкого желтого тона, брюшко серебристое. Но если самец погибает либо по какой-то причине оставляет гарем, наибольшая по размеру самка меняет пол: ее яичники уменьшаются, разрастаются семенники — все за день-другой. И вот она уже щеголяет дерзкой раскраской: зеленой, белой, синей с широкими черными полосами. Вдобавок она начинает вести себя по-мужски задиристо и становится по духу и плоти новым властным хозяином гарема. Заинтригованный столь впечатляющей способностью к метаморфозе, я написал доктору Джону Годвину, изучающему смену пола у таких рыб, как синеголовый губан, и спросил: быть может, в эту перемену вовлечены эпигенетические факторы?[157]
— Я удивлюсь, если эпигенетика окажется ни при чем, — ответил он, — но пока у меня нет совсем никаких данных, подтверждающих это. Возможно, они появятся в ближайшем будущем, когда станет доступным новое поколение генетических секвенсоров и мы начнем получать новые данные.
Поскольку ДНК губанов остается неизменной, весьма вероятно, что в удивительном явлении смены пола задействованы эпигенетические механизмы, подобные метилированию ДНК, модификации гистонов и РНК-интерференции. Если и в самом деле так, разве не поражает воображение масштаб изменений, произведенных простейшим химическим соединением? Присоединение метиловой группы к одной из четырех «букв», составляющих нашу ДНК, небольшое изменение белка, экспрессия коротенькой РНК могут вызвать фундаментальные изменения внешнего вида и жизнедеятельности организма. Конечно, мы знаем: эпигеном способен реагировать на внешние воздействия; в случае губанов — на потерю доминирующего самца, хозяина гарема. Существует огромное число примеров подобного рода и у животных, и у растений, реагирующих на изменения температуры, длительность светового дня и качество освещения, на уровень кислорода в окружающей среде или на присутствие гормона. Так, у головастиков определенных видов древесных лягушек для эпигенетических изменений достаточно лишь присутствия слюны либо мочи хищника в луже, где растет головастик. Разнообразие, чувствительность и интенсивность реакции эпигенетической системы поразительны — она словно бы служит легендарным «шестым чувством», распознает сигналы внешней среды и тут же на них реагирует, заставляет действовать определенным образом области управления нужными генами.
У людей существует загадочная система общения между матерью и растущим плодом. Информация об основных элементах материнской диеты как-то передается эмбриону, и это непонятным образом позволяет будущему ребенку приспособиться к среде, в которой он окажется после рождения. Существует много доказательств — как эпидемиологических, так и клинических и экспериментальных данных, — что воздействия, которым мать подвергалась в течение беременности, играют значительную роль в развитии восприимчивости к некоторым хроническим заболеваниям[158].
Столь оживленное взаимодействие организма с окружающей средой интригует и выглядит многообещающим. Неудивительно, что Яблонка и Лэмб посчитали возможным реанимировать дух ламаркизма. Одновременно другие исследователи изучают роль дарвиновского естественного отбора в эпигенетике. Возможно, найдутся и новые, неортодоксально мыслящие исследователи, которые взглянут по-новому на идеи Уоллеса, вспомнив, какое он значение придавал влиянию окружающей среды на видообразование. Но причудливость, сложность и быстрота реакции живых организмов на изменения окружающей среды в нашем мире рождают тревогу. Ведь наша планета перенаселена, ее реки, озера и океаны загрязнены, древние естественные ландшафты — такие, как дождевой лес, — уничтожаются повсюду, человеческая популяция страдает от алкоголя, табака и наркотиков, люди подвели к черте вымирания огромное количество видов животных и растений. Угроза нависла и над нашими ближайшими родственниками в животном мире — над гориллами и орангутангами. По мнению большинства экспертов, мы сами создали величайшую угрозу для современного общества, спровоцировав широкомасштабные климатические изменения. Поневоле задумаешься, преувеличивал ли Льюис Томас, замечая: «Мы слишком молоды как вид и слишком незрелы, чтоб ответственно относиться к миру вокруг. Мы распространились по Земле за несколько тысяч лет — ничтожный срок по часам эволюции. Мы заняли все места этой планеты, пригодные для жилья, истребляем все живое и теперь создали угрозу для самих себя…»
В этих условиях новая, интенсивно развивающаяся дисциплина эпигенетика — пусть и принадлежащая сугубо к биологии, но связывающая исподволь все без исключения ее отрасли с многообразным влиянием окружающего мира — приобретает особую важность. Эпигенетика как нельзя ярче демонстрирует, что жизнь на Земле — единое целое.
Каковы же последствия для медицины того факта, что метиловая группа может присоединяться к цитозину, гистоны хромосомы могут ацетилироваться, а регуляторная молекула РНК — активироваться? Каковы с медицинской точки зрения последствия возможности включения факторов, провоцируемых окружающей средой, не изменяющих ДНК, но способных контролировать работу генома? Насколько важной окажется эпигенетика для лечения болезней, если ученые найдут способ заставить эпигенетические механизмы работать нужным образом? В марте 2009 года я посетил свою альма-матер, Медицинскую школу Шеффилда, чтобы взять интервью у доктора Джерри Уилсона — представителя растущей армии медиков, склонных использовать эпигенетические методы в своей практике.
Уилсон применяет эпигенетические методы при лечении аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита. Как знают уже многие пациенты, страдающие ревматическим артритом и анкилозным спондилитом, революционная новая терапия, использующая лекарства, известные как супрессоры ТНФ (туморный некрозисный фактор), совершенно изменила подход к лечению их болезней. ТНФ — это вещество, выделяемое белыми кровяными клетками. Он играет важную роль во многих процессах, происходящих в человеческом теле, — в частности, при воспалениях, являющихся следствием аутоиммунности. ТНФ-ген контролируется контролирующей последовательностью известной как ТНФ-промоутер. Работая в Шеффилде с 1991 по 1995 год над завершением докторской диссертации, Уилсон исследовал генетические последовательности ТНФ-промоутера. Уилсон верит — в подтверждение эпиграф к этой главе, — что у медицинской эпигенетики большое будущее.
— Все клетки нашего тела имеют одинаковый набор ДНК, — говорит он. — Они различаются только тем, какой набор генов в них работает. Механизм, управляющей процессом экспрессии генов, — эпигенетический. Нарушение нормальных эпигенетических установок — одна из причин развития раковых опухолей. Среди них провокация рака курением. По-видимому, определенные составляющие табачного дыма могут стимулировать производство регуляторных РНК, вызывающих отключение генов, которые подавляют развитие раковых опухолей.
В конце семидесятых годов прошлого века Холлидей и его студент Пью задались вопросом: не вызывают ли рак нарушения процесса метилирования? В 1978 году Пью выдвинул эту идею[159], а годом позже Холлидей опубликовал более подробную статью о «новой теории карциногенеза»[160]. В сути своей идея Холлидея и Пью была такой: если ДНК повреждается и затем восстанавливается, но уже без присоединенной метильной группы, это может нарушить контроль за нормальной экспрессией генов. Много лет спустя, характеризуя свои ранние идеи, Холлидей ярко и точно описал сущность рака с генетической и эпигенетической точек зрения[161].
По словам Холлидея, рак меняет вид и поведение нормальных клеток — то, что биологи называют «фенотипом». Процесс этот постепенен, на промежуточных стадиях некоторые черты нормальной клетки еще сохраняются. Но в конце долгого процесса преобразований клетка полностью теряет черты нормальной и начинает бесконтрольно размножаться. При этом теряется генетическая стабильность. Это очевидно при взгляде на ядро раковой клетки, где встречается полиплоидия и прочие генетические ненормальности. Эпигенотип — общая картина эпигенетических процессов внутри клетки — тоже полностью нарушен. Мощный у нормальной клетки механизм эпигенетического управления у клетки раковой теряет контроль над генами.
