Особенно активная форма супероксиддисмутазы как будто способствует удлинению жизни плодовых мушек, что возвращает нас к предыдущим результатам воспроизводства поколений геронтократов. Исходная популяция мушек в этих экспериментах была полиморфной по двум разновидностям супероксиддисмутазы. Отбор изменил частоты встречаемости этих вариантов, так что более активная форма стала намного более распространенной в популяциях мух-долгожителей по сравнению с их мало живущими родственниками. Это не было делом случая: эксперимент повторяли пять раз, и каждый раз результат был один. Еще более очевидные доказательства преимуществ этого фермента были продемонстрированы в экспериментах по генетическому инжинирингу, когда в двигательных нейронах мух была экспрессирована человеческая супероксиддисмутаза, несомненно намного более мощная по сравнению с мушиной. Эти мухи жили на 40 процентов дольше контрольных, не подвергшихся генетическим изменениям. Особый интерес эти эксперименты вызывают еще и тем, что указывают на способность супероксиддисмутазы защитить нервную систему. Наконец, в последние несколько лет у червей нематод и плодовых мушек были обнаружены мутанты, по-видимому наделенные свойствами к редкостному долгожительству (один из таких мутантов даже был наречен Мафусаилом, по имени библейского патриарха, который, по утверждению Книги Бытия, жил до 969 лет). У этих мутантов не изменяются последовательности самих генов супероксиддисмутазы, но, скорее, затрагиваются гены, которые отвечают за то, когда и как происходит процесс активации супероксиддисмутазы. По-видимому, трудно получить долго живущую мушку или червя без того, чтобы тем или иным способом не задействовать супероксиддисмутазу.
Все эти результаты позволяют выстроить следующую цепь аргументов: экстра-супероксиддисмутаза задерживает старение (по крайней мере у червей и мух); супероксиддисмутаза защищает организм от свободных радикалов; следовательно, свободные радикалы вызывают старение. Значит ли это, что способы по предотвращению собственного старения уже находятся у людей под рукой? Может, нам просто нужно сконструировать в себе более эффективный вариант супероксиддисмутазы и тем продлить годы жизни? Короткий ответ на этот вопрос оказывается отрицательным. Более того, после разъяснения причин, почему такой путь невозможен, возникают сомнения и в отношении всех предшествующих рассуждений.[283]
В наших геномах содержатся три гена, кодирующие супероксиддисмутазу. Мутации одного из них, SOD1, были известны давно. Это мутации утраты функции доминантного типа: они приводят к появлению гиперактивного белка. Казалось бы, именно эти мутации, по аналогии с плодовыми мушками и червями, и дадут человеку возможность жить до ста двадцати лет. На самом деле они убивают своих носителей лет в пятьдесят или около того. Мутации SOD1 вызывают боковой амиотрофический склероз (БАС), чрезвычайно тяжелое неврологическое заболевание, при котором происходит прогрессирующее разрушение двигательных нейронов спинного мозга, ствола мозга и двигательной коры, приводящее к параличу и смерти. В Америке эта болезнь носит имя Лу Герига, игрока в бейсбол, который страдал ею и от нее умер. Ни при каком другом заболевании вопрос об эвтаназии от руки врача не стоит с такой остротой, как при БАС.[284]
Эти мутации ставят нас в тупик. Они означают, что супероксиддисмутаза убивает мотонейроны у человека, но предохраняет их у мушек. Почему? За последние десять лет загадка была разрешена примерно следующим образом. Супероксиддисмутаза – всего лишь первый шаг на пути ферментативной нейтрализации свободных радикалов. Она превращает свободный радикал аниона кислорода, O•2, в другую молекулу Н2О2, более известную как перекись водорода, о разрушительном воздействии которой на биологические ткани можно судить по ее активной роли в процессе химчистки и при окрашивании волос в классический убийственный платиновый цвет. Для нейтрализации перекиси водорода и превращения ее в воду нужен еще один фермент – каталаза. Возможно, несбалансированность в активности этих двух ферментов вызывает у людей, но не у мух, накопление перекиси водорода в нейронах, что и приводит к их гибели.
Это разумное объяснение оказывается совершенно ошибочным.[285] Причина, по которой мутации SOD1 убивают мотонейроны, не имеет ничего общего ни со свободными радикалами, ни с отравлением перекисью водорода. Скорее их вредоносный эффект может быть связан с другой, слегка загадочной, ролью супероксиддисмутазы, которую она играет в мозге. Нейроны – странные клетки. Они большие, с длинными выступающими отростками, которые называются аксонами, и весьма специфичной клеточной архитектурой, которая при этом присутствует. Супероксиддисмутаза, помимо поглощения свободных радикалов, по-видимому, выполняет также определенную роль в создании этой архитектуры. Биологи позаимствовали симпатичное выражение для обозначения таких многопрофильных белков – они называют их "совместителями". Совместительство SOD1 может вызывать также еще одно неврологическое заболевание – синдром Дауна. У детей с синдромом Дауна имеется три копии 21-й хромосомы вместо обычных двух. Это та самая хромосома, на которой располагается ген SOD1. Сотни различных генов располагаются на этой же хромосоме, и любой из них может вызывать отчетливые проявления болезни Дауна (умственную отсталость, аномальные черты лица, проблемы с сердцем – мы перечислили лишь некоторые), однако именно лишняя копия SOD1 уже давно отнесена к разряду наиболее вредоносных.[286]
Если супероксиддисмутаза действительно "работает по совместительству", тогда приведенные выше рассуждения основаны на ложных предпосылках. А значит, отпадает одна из немногочисленных веских причин верить в то, что старение происходит из-за свободных радикалов. Сторонники этой теории (а среди ученых их наверняка найдется несколько тысяч) вполне могут считать, что это слишком жесткая оценка для объяснения одного из механизмов возникновения старения, который все же имеет хоть какие-то основания для более широких обобщений. Конечно, не исключена возможность, что кажущееся благоприятное влияние супероксиддисмутазы на увеличение продолжительности жизни целиком связано с уничтожением свободных радикалов, но это еще надо как следует доказать. В настоящее время, однако, найдется мало несогласных с тем, что супероксиддисмутаза должна быть вычеркнута из списка эликсиров, которые могут однажды приостановить наступление нашей старческой немощи.
Даже если свободные радикалы служат не единственным и вовсе не главным источником мутаций, последние все же порождают, по крайней мере некоторые, характерные признаки старения. Мутации могут быть особенно разрушительными в таких тканях, как кожа, клетки которой делятся постоянно в течение жизни. Некоторые из нас сохраняют относительно моложавую внешность вплоть до глубокой старости, другие, будучи совсем молодыми, покрываются морщинами. Эти различия отчасти обусловлены воздействием на кожу атмосферных факторов, в первую очередь солнечного света, который получает каждый из нас, поскольку ультрафиолетовые лучи – мощный мутаген. Но даже защищенная от солнца кожа стареет. И сколько бы зонтиков, вуалей и защитных кремов мы ни использовали, кожа в тридцать пять лет никогда не будет такой сверкающей и гладкой, какой она была в пятнадцать.
Появление морщин – это признак глубинной неспособности клеток эпидермиса к замещению и поддержанию целостности соединительной ткани слоев кожи. Эта проблема касается всего нашего организма. Ее с очевидностью демонстрируют люди, кожа и соединительные ткани которых стареют с необыкновенной, можно сказать катастрофической, скоростью. Жертвы наследственного заболевания, именуемого синдромом Вернера, вынуждены седеть и лысеть еще в подростковом возрасте. В двадцать с небольшим лет у мужчин атрофируются яички, а у женщин – фолликулы яичников, что приводит к специфической преждевременной менопаузе. На четвертом десятке больные нуждаются в трансплантации хрусталика для лечения катаракты, а их артерии отвердевают и покрываются жировыми отложениями. В сорок с лишним они умирают, обычно от инфаркта.[287]
Синдром Вернера входит в группу наследственно обусловленных заболеваний ускоренного старения, объединенных под общим названием "прогерия". Сам синдром вызывается мутациями, которые выводят из строя белок, поддерживающий целостность ДНК во время репликации. В отсутствие этого протеина в клетках развивается очень высокая скорость мутаций. Мутационный обвал приводит к гибели, а не пролиферации клеток, или даже к продуцированию аномальных белков. Ткани, которые для сохранения целостности зависят от наличия большого количества делящихся клеток, такие, например, как кожа, деградируют. Возможно, нечто подобное происходит со всеми нами, только значительно медленнее.
