Когда я поступил на работу в Сандоз, штат сотрудников химико-фармацевтического отдела был весьма скромным. Четыре химика с докторской степенью работали над исследованиями, три над производством.
В лаборатории Штолля я нашёл то занятие, которое полностью гармонировало со мной, как с химиком и исследователем. Профессор Штолль поставил перед своими химико-фармацевтическими исследовательскими лабораториями цель выделить основные действующие вещества известных лекарственных растений и получить чистые образцы этих соединений. Это особенно важно для лекарственных растений, чьё действие сильно варьируется, что делает сложной точнуц дозировку. Однако, если активное вещество доступно в свободной форме, становится возможным производить стабильный фармацевтический препарат, точно дозируемый по весу. Имея это в виду, профессор Штолль выбрал для изучения вещества известных растений, таких как наперстянка (Digitalis), морской лук (Scilla maritima), и спорынья (Claviceps purpurea или Secale cornutum), которые, несмотря на свою нестабильность и неопределённость дозировок ограниченно применялись в медицине.
Мои первые годы в лаборатории Сандоз были практически полностью посвящены исследованию активных компонентов морского лука. Доктор Вальтер Крайс, один из самых ранних соратников профессора Штолля, подтолкнул меня к этим исследованиям. Наиболее важные компоненты морского лука уже существовали в чистом виде. Его действующие начала, как и вещества наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), были с необычайным мастерством изолированы и очищены доктором Крайсом.
Действующее вещество морского лука принадлежит к группе сердечных гликозидов (гликозид = содержащее сахара вещество) и служит, как и гликозиды наперстянки, для лечения сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды – весьма сильнодействующие вещества. Поскольку их терапевтические и токсические дозы столь мало отличаются, для них особенно важна точная дозировка, основанная на чистых веществах.
В начале моих исследований фирмой Сандоз был уже разработан и применялся в терапевтической практике фармацевтический препарат, содержащий гликозиды морского лука, однако химическое строение его активных компонентов, за исключением их сахаросодержащей части, оставалось во многом неизвестным.
Моим вкладом в исследования морского лука, в которых я с энтузиазмом участвовал, было выявление химической структуры общего ядра его гликозидов, что показало с одной стороны их отличие от гликозидов наперстянки, а с другой стороны их близкую структурную взаимосвязь с токсическими веществами, выделенными из кожных желез жабы. В 1935 эти исследования были временно прекращены.
В поисках новой сферы изысканий, я попросил у профессора Штолля разрешения, продолжить исследования алкалоидов спорыньи, которые были начаты в 1917 и привели к выделению эрготамина в 1918. Эрготамин, открытый Штоллем, был первым алкалоидом спорыньи, полученным в химически чистой форме. Хотя эрготамин быстро занял важное место в терапевтической практике (под торговой маркой Гинерген) в качестве кровоостанавливающего средства в акушерстве и как лекарство от мигрени, после изоляции эрготамина и определения его эмпирической формулы химические исследования спорыньи в лабораториях Сандоз были приостановлены. В это время, в начале тридцатых, английские и американские лаборатории были заняты определением химического строения алкалоидов спорыньи. Они открыли новый, растворимый в воде алкалоид, который также можно было выделить из раствора, используемого для приготовления эрготамина. Я полагаю, что фирма Сандоз вовремя продолжила химические исследования алкалоидов спорыньи, иначе бы мы рисковали потерять свою ведущую роль в этой области медицинских разработок, которая уже тогда становилась столь важной.
Профессор Штолль одобрил мою просьбу, но с некоторым опасением: «Я должен предупредить вас о тех трудностях, с которыми вы встретитесь, работая над алкалоидами спорыньи. Это чрезвычайно чувствительные, легко распадающиеся вещества; они менее устойчивы, чем любые из тех, что вы встречали, исследуя сердечные гликозиды. Но вы можете попробовать».
Итак, колебания были отброшены, и я обнаружил себя вовлечённым в поле деятельности, которое стало главной темой в моей профессиональной карьере. Я никогда не забуду ту творческую радость, то страстное ожидание, которое я чувствовал, приступая к изучению алкалоидов спорыньи, которые были в то время относительно неизведанным полем для исследований.
Спорынья
Может статься полезным, дать некоторою информацию о самой спорынье. (За подробной информацией о спорынье читателям следует обратиться к книгам Г. Баргера «Спорынья и эрготизм» (Gurney and Jackson, London, 1931) и А. Хофманна «Алкалоиды спорыньи» (F. Enke Verlag, Stuttgart, 1964). Первая из них – классический рассказ об истории спорыньи, тогда как последняя акцентируется на химических аспектах.) Она возникает из-за низшего грибка (Claviceps purpurea), который паразитирует на ржи и, в меньшей степени, на других зерновых и диких травах. Зёрна, заражённые этим грибком, преобразуются в загнутые рожки (склероции) от светло-коричневого до фиолетово-коричневого цвета, которые вырастают вместо нормальных зёрен. Ботанически спорынья описывается как склероций, форма, которую грибок принимает зимой. Спорынья, паразитирующая на ржи (Secale cornutum) – та разновидность, которая используется в медицине.
Спорынья имеет историю, более интересную, чем у любых других лекарств, в течение которой её роль и значение поменялись на противоположные: изначально её боялись как яда, но с течением времени она превратилась в кладовую ценных лекарственных веществ. Спорынья впервые появилась на сцене истории в начале Средневековья, как причина вспышек массовых отравлений, поражавших тысячи людей. Болезнь, чья связь со спорыньёй была долгое время неизвестна, проявлялась в двух характерных формах: гангренозной (ergotismus gangraenosus) и судорожной (ergotismus convulsivus). Народные названия эрготизма (от французского ergot – спорынья) – такие как «mal des ardents», «ignis sacer», «священный огонь» или «огонь Св. Антония», относятся к гангренозной форме заболевания. Святым-покровителем жертв эрготизма считался Св. Антоний, поэтому лечением этих пациентов занимался в основном Орден Св. Антония.
До недавнего времени, похожие на эпидемии вспышки отравлений спорыньёй регистрировались в большинстве европейских стран и некоторых районах России. С развитием сельского хозяйства и с приходом в семнадцатом веке понимания, что содержащий спорынью хлеб и являлся их причиной, частота и масштабы эпидемий эрготизма значительно уменьшились. Последняя крупная эпидемия случилась в некоторых районах юга России в 1926-27 годах. (Массовые отравления в городке Понт-Сент-Эсприт на юге Франции в 1951 году, которое многие авторы приписывают содержащему спорынью хлебу, в действительности не имели ничего общего с эрготизмом. Это скорее произошло в результате отравления органическими соединениями ртути, которые применялись для дезинфекции зёрна.)
Первое упоминание о медицинском использовании спорыньи, а именно как средства для ускорения родов, встречается у франкфуртского целителя Адама Лонитцера (Lonicerus) в 1582 году. Хотя спорынья, как утверждает Лонитцер, использовалась повивальными бабками с давних времён, лишь в 1808 году это лекарство вошло в академическую медицину, благодаря труду американского врача Джона Стирнса, озаглавленному «Отчёт о Putvis Parturiens, средстве для ускорения родов». Использование спорыньи в родовспоможении не выдержало, однако, испытание временем. Практикующие довольно скоро осознали большую опасность для ребёнка, вызванную в основном неточностью дозировки, при превышении которой возникали спазмы матки. С тех пор, использование спорыньи в родовспоможении было ограничено остановкой послеродового кровотечения.
Лишь после внесения спорыньи в различные фармакопеи в первой половине девятнадцатого века были предприняты первые попытки, выделить её активные вещества. Однако на протяжении последующих ста лет никому из тех исследователей, что анализировали эту проблему, не удалось определить вещества, отвечающие за терапевтическое действие спорыньи. В 1907 англичане Г. Баргер и Ф.Х. Карр стали первыми, кто изолировал активный алкалоидосодержащий препарат, который они назвали эрготоксином, так как он производил больше токсических, чем терапевтических эффектов. (Этот препарат не был однородным, он был скорее смесью алкалоидов, как мне удалось показать спустя тридцать пять лет). Тем не менее, фармаколог Х.Х. Дэйл открыл, что эрготоксин, помимо маточного действия, обладает также антагонизмом к адреналину в автономной нервной системе, что могло привести к терапевтическому использованию алкалоидов спорыньи. Только с изоляцией эрготамина А. Штоллем (как упоминалось ранее) алкалоиды спорыньи нашли применение и стали широко использоваться в терапевтической практике.
