Теперь в лаборатории Рука работают как с бактериальными клетками, так и с SRP312. Всего лишь два микрограмма (две миллионных доли грамма) этого вещества защищают мышь, страдающую аллергией на яйца, от тяжелых приступов астмы, обычно вызываемых у нее впрыскиванием небольшого количества содержащихся в яйцах белков. В дальнейшем Рук и его коллеги проанализировали состав легочного секрета мышей, подвергнутых воздействию SRP312, и обнаружили, что их ткани пропитаны интерлейкином — противовоспалительным цитокином, концентрация которого оказалась примерно в десять раз больше, чем у мышей, не подвергнутых воздействию SRP312, и примерно в четыре раза больше, чем у мышей, которым вводили убитые клетки М. vaccae.
Тем временем Рук пошел дальше, чем кто-либо другой, в переработке исходной гигиенической гипотезы Строна с ее акцентом на болезнях, ошибочность которого была в целом показана впоследствии. “Сама идея, что инфекции полезны, оказывается, если подумать, довольно глупой, — говорит он. — Инфекция предполагает воспаление, а воспаление само по себе вредно”. Рук предлагает различать болезнетворные инфекции и безвредное заселение организма нормальной микрофлорой и бактериями из окружающей среды, проходящими через него вместе с пищей и водой. Он также отмечает, что инфекционные болезни стали частью нашей повседневной жизни только при переходе к цивилизации с ее скученностью — порядка пяти тысяч лет назад, в то время как микобактерии из грязи и необработанной воды, а также лактобактерии и другие микроорганизмы, многочисленные на свежих или сохраняемых примитивными методами продуктах, сопровождали нас на протяжении всей нашей эволюции.
“Мне больше нравится идея “старых друзей” — организмов, сопровождающих нас все время, ежедневно и неизбежно”, — говорит Рук. По его словам, иммунная система, в соответствии со свойством природы принимать неизбежное, отреагировала на океан безвредных бактерий, которые наполняют нашу жизнь, выработкой регуляторных клеток, выделяющих биохимические сигналы толерантности. “Когда у нас нет нормального фонового уровня бактерий, в нашем организме нет и фонового уровня регуляторных цитокинов, и наша иммунная система начинает реагировать на все слишком бурно”.
Согласно разрабатываемой Руком теории иммунной регуляции, которую можно назвать теорией “старых друзей”, выделяют три важнейшие группы успокаивающих иммунную систему организмов. Первая — это многочисленные в природной среде бактерии. Вторая — это населяющие наше тело бактерии-комменсалы, или симбионты, состав которых может существенно нарушаться или меняться под действием антибиотиков. Как отмечает рук, более полудюжины масштабных исследований подтвердили, что дети, принимавшие антибиотики в течение первого года жизни, в дальнейшем страдают аллергиями и астмой более чем вдвое чаще других, даже если антибиотики им прописывали для лечения каких-либо нереспираторных заболеваний71. Результаты экспериментов на животных, которые провели иммунологи Майри Новерр и Гэри Хаффнагл из Мичиганского университета, частично объясняют этот эффект. После того как кишечники мышей заселяли Candida albicans (дрожжеподобным грибком, живущим в пищеварительном тракте человека), а затем нарушали кишечную микрофлору этих мышей антибиотиками, животные становились крайне предрасположенными к респираторным аллергиям и астме. Исследователи пришли к выводу, что антибиотики позволяют С. albicans разрастаться в кишечнике, достигая вредного уровня и вызывая воспаление, которое делает организм предрасположенным к развитию аллергии.
Другие изменения кишечной микрофлоры, не связанные с использованием антибиотиков, также могут вызывать у ребенка предрасположенность к аллергии. Например у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, заболеваемость пищевыми аллергиями вдвое выше, чем у детей рожденных через родовые пути. Эти данные указывают на то что бактерии из родовых путей и заднего прохода матери приносят пользу, которой обделены дети, извлеченные на свет хирургическим путем. Результаты других исследований показали, что у детей, страдающих аллергиями, кишечная микрофлора обычно больше похожа на микрофлору взрослых (у которых многочисленны бактерии группы кишечной палочки и даже стафилококки), чем у других детей (у которых больше лактобактерий и бифидобактерий). Причем подобный переход к кишечной микрофлоре взрослого типа в целом намного чаще встречается у детей из стран с высоким уровнем санитарии, таких как Швеция, чем у детей из менее развитых стран, таких как соседняя Эстония, где заболеваемость детей аллергиями и астмой намного ниже.
“Очевидно, что проблема не только в этом, — говорит Рук, — иначе мы все страдали бы аллергиями и астмой”. Третьей важнейшей группой “старых друзей” Рук считает гельминтов (то есть кишечных червей, или глистов). “Многие паразитологи просто с ума сходят, когда я называю гельминтов старыми друзьями, — говорит он, — но зараженный организм должен воспринимать их как друзей, потому что если не включить регуляторные клетки и не остановить иммунную реакцию, это приведет к разрушению лимфатической системы и закончится слоновой болезнью”. Судя по всему, эволюция организовала подразделение Th2 адаптивной иммунной системы так, чтобы оно сильно реагировало на ранние признаки заражения гельминтами, но затем смирялось с неизбежностью трудновыводимых паразитов и отключало иммунный ответ.
Об этом свидетельствуют данные, полученные в 1999 году голландским биологом Марией Язданбахш, которая установила, что когда зараженных детей в африканских деревнях вылечивали от глистов, у них сразу повышалась предрасположенность к аллергиям. Через несколько месяцев после лечения у этих детей наблюдались аллергические реакции на вдвое большее число веществ, чем у их сверстников, по-прежнему зараженных глистами76. Никто, подчеркивает рук, не предлагает отказаться от лечения таких детей, потому что сильное заражение гельминтами может задерживать их рост и способствовать развитию дизентерии, малокровия и даже умственной отсталости. Но подобные открытия побуждают исследователей к поиску способов воспроизводить успокаивающее иммунную систему полезное действие кишечных паразитов, не воспроизводя при этом их вредное действие. Например, Джоэл Уайнсток, гастроэнтеролог из Университета Айовы, с помощью напитка, содержащего взвесь яиц свиного хлыстовика (безвредного для человека гельминта), добился облегчения тяжелых случаев воспалительных кишечных заболеваний у своих пациентов с успехом в 8о% случаев и без каких-либо нежелательных побочных эффектов. Другие ученые продемонстрировали возможность защищать от аллергии склонных к ней подопытных животных, намеренно заражая их аналогичными паразитами.
В самое последнее время Рук заинтересовался свидетельствами того, что наши сократившиеся контакты с бактериями из окружающей среды и другими “старыми друзьямими могут влиять на качество нашей жизни и в других отношениях, выходящих за пределы иммунной системы. К этойтеме его привело сотрудничество со Стаффордом Лайтманом из Бристольского университета. Рук и Лайтман исследовали гормональные изменения, вызываемые иммунными ответами разного типа. Они провели эксперименты, в которых, вводя подопытным мышам клетки М. vaccae, стимулировали у мышей подавляющий инфекцию иммунный ответ типа Thi. Иммунный ответ типа Th2 они вызывали, вводя предрасположенным к аллергии мышам белки из яиц. По чистой случайности в соседней лаборатории работал молодой нейробиолог, изучавший клетки головного мозга, выделяющие гормон серотонин. Этот молодой исследователь, Кристофер Лоури, уже знал, что активация выделяющих серотонин клеток в одной части мозга улучшает настроение, а активация таких клеток в другой его части усиливает настороженность и волнение79. Открытие во многом объясняло, почему антидепрессанты определенного класса, так называемые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (прозак, золофт и другие), могут вызывать нежелательные побочные эффекты в виде бессонницы и тревоги. Идеальный антидепрессант, предположил Лоури, активировал бы только те выделяющие серотонин клетки мозга, которые улучшают настроение человека, при этом не активируя те клетки, которые вызывают тревогу и чрезмерную настороженность.
Все это не имело никакого отношения к исследованиям Рука и Лайтмана — так им, по крайней мере, казалось. “Крис Лоури был так поглощен изучением этих двух разновидностей серотонергических нейронов, — вспоминает Рук, — что однажды он зашел и сказал: “О, у вас тут есть замечательные мышиные мозги. Можно, я изучу их у себя под микроскопом?” Что он и сделал, окрасив мозговую ткань пигментом, маркирующим клетки, которые активно обмениваются серотониновыми сигналами. Рук рассказывает: “Он ворвался обратно в лабораторию Лайтмана криком: “Вы должны это видеть! Это просто потрясающе! Вы ведь вы всего-то и сделали, что ввели своим мышам этих несчастных дохлых микробов”. В мозгу мышей, которым вводили препарат М. vaccae, серотониновая активность наблюдалась только в тех клетках мозгового ствола, которые связаны с улучшением настроения. “Это был прозак без побочных эффектов”, — говорит Рук.
