Сравнение структуры прогестерона и синтетического прогестина норэтиндрона
Критики контрацепции указывали на то, что эти таблетки придумали мужчины, а принимать их должны женщины. Это верно: химики, участвовавшие в создании этих молекул, были мужчинами, однако, как позднее заметил Джерасси (его иногда называют “отцом контрацепции”): “Мы и думать не думали, что это вещество в итоге станет активным компонентом почти половины контрацептивов, применяемых во всем мире”. Норэтиндрон исходно предназначался для гормонального поддержания беременности или нормализации менструального цикла, особенно у женщин с большой потерей крови при менструации. Но в начале 50-х годов при активном участии двух женщин этот препарат превратился из ограниченно применяемого средства для борьбы с бесплодием в неотъемлемый элемент каждодневной жизни миллионов женщин.
Основательница Международной федерации планирования семьи Маргарет Сэнгер в 1917 году угодила в тюрьму за то, что в своей бруклинской клинике выдавала иммигранткам противозачаточные таблетки. Всю жизнь она свято верила в право женщин распоряжаться своим телом. Кэтрин Маккормик была одной из первых женщин, получивших ученую степень по биологии в Массачусетском технологическом институте. После смерти мужа она унаследовала крупное состояние. Она знала Маргарет Сэнгер более тридцати лет и даже помогала ей контрабандой ввозить в США противозачаточные диафрагмы, не говоря уже о финансовой помощи. Обеим женщинам уже было за семьдесят, когда они приехали в город Шрусбери в Массачусетсе для встречи с Грегори Пинкусом — специалистом в области фертильности и одним из основателей небольшой некоммерческой организации под названием Вустерский фонд экспериментальной биологии. Сэнгер поставила перед Пинкусом задачу создать безопасное, дешевое и эффективное “совершенное противозачаточное средство”, которое можно глотать, как аспирин. Маккормик помогла деньгами: в следующие пятнадцать лет она потратила на это более трех миллионов долларов.
Сначала Пинкус и его коллеги из Вустерского фонда проверили, действительно ли прогестерон блокирует овуляцию. Работа была проделана на кроликах. Однако после встречи с Джоном Роком из Гарвардского университета Пинкус понял, что опыты на людях дают такие же результаты. Рок был гинекологом и занимался проблемой бесплодия. Он использовал для лечения бесплодия прогестерон, так как убедился в том, что прекращение инъекций прогестерона (действие которого блокировало овуляцию на несколько месяцев) повышало вероятность зачатия.
В 1952 году в Массачусетсе действовал очень строгий закон о контроле над рождаемостью — один из самых строгих в США. Принимать контрацептивы было можно, однако выставлять, продавать, назначать и предоставлять противозачаточные средства, даже распространять информацию о них, считалось уголовным преступлением. Этот закон действовал до марта 1972 года. Учитывая обстоятельства, ясно, что Рок с большой осторожностью объяснял пациентам смысл инъекций прогестерона. Однако поскольку данный метод лечения бесплодия пока еще был экспериментальным, требовалось осознанное согласие пациенток. Прекращение овуляции объяснялось им как временный побочный эффект лечения, направленного на повышение вероятности зачатия.
Рок и Пинкус подозревали, что инъекции даже больших доз прогестерона не могут иметь длительное контрацептивное действие. Пинкус связался с фармацевтическими компаниями: существует ли аналог прогестерона, который был бы сильнее его и мог применяться перорально? И получил ответ: в настоящее время существует два прогестина, которые удовлетворяют его требованиям. Чикагская фармацевтическая компания “Г. Д. Серл” запатентовала молекулу, очень похожую на ту, которую Джерасси синтезировал для “Синтекса”. Их препарат, норэтинодрел, отличался от норэтиндрона только положением одной двойной связи. Считается, что активным веществом является норэтиндрон. По-видимому, под действием желудочного сока положение двойной связи в молекуле норэтинодрела меняется и он превращается в свой структурный изомер (соединение с той же формулой, но с другим расположением связей или атомов) — норэтиндрон.
Различие между молекулами норэтинодрела (компания “Г. Д. Серл”) и норэтиндрона (компания “Синтекс”) заключается в положении двойной связи (показано стрелками)
На каждое соединение был получен патент. Было известно, что в организме одно вещество превращается в другое, но вопрос о нарушении прав никогда не вставал.
Пинкус опробовал оба соединения, исследуя их способность подавлять овуляцию у кроликов. Единственным побочным действием препаратов оказалось отсутствие крольчат. В то же время Рок начал осторожно испытывать норэтинодрел, получивший название эновид, на своих пациентках. Ему по-прежнему приходилось придерживаться версии о том, что он занимается исследованием проблемы бесплодия и нарушением менструального цикла (что, впрочем, отчасти было правдой). Пациентки по-прежнему обращались к нему за помощью по поводу той же самой проблемы, и он продолжал проводить тот же эксперимент, что и раньше: на несколько месяцев блокировал овуляцию, поскольку после этого вероятность зачатия повышалась, по крайней мере, у некоторых женщин. Однако теперь он использовал синтетический прогестин, который назначали перорально и в меньших дозах, чем синтетический прогестерон. Восстановление фертильности, по-видимому, происходило с такой же вероятностью. Наблюдение за пациентками показало, что эновид со стопроцентной эффективностью подавляет овуляцию.
Теперь пришло время испытаний в условиях практической работы. Их удалось провести в Пуэрто-Рико. Критики обвинили инициаторов “Пуэрториканского эсперимента” в том, что испытания были якобы проведены на бедных и необразованных женщинах, которые не понимали их сути. Однако по части информированности о средствах контрацепции жители Пуэрто-Рико значительно опережали жителей штата Массачусетс. Хотя основное население Пуэрто-Рико составляют католики, еще в 1937 году (на 35 лет раньше, чем в Массачусетсе) местные законы были изменены так, что распространение контрацептивов перестало считаться преступлением. Здесь существовали клиники, занимавшиеся вопросами планирования семьи (так называемые дородовые клиники), а местные врачи и медицинский персонал поддерживали идею о проведении полевых испытаний пероральных противозачаточных препаратов.
Отобранных для испытаний женщин подвергли тщательному осмотру. Возможно, они были бедными и необразованными, но при этом трезво смотрели на вещи. Скорее всего они не знали деталей женского гормонального цикла, но зато хорошо понимали сложности, связанные с наличием большого количества детей. Для 36-летней матери тринадцати детей, живущей натуральным хозяйством и ютящейся со своей семьей в двухкомнатной лачуге, любой возможный негативный эффект от приема противозачаточных таблеток казался меньшим злом, чем очередная нежелательная беременность. В 1956 году в Пуэрто-Рико не было недостатка в добровольцах. Не было его и во время следующих испытаний, проведенных на Гаити и в Мехико.
В целом в испытаниях приняло участие более двух тысяч женщин. Неудача в предотвращении беременности наблюдалась лишь в 1 % случаев (аналогичный показатель для других форм контрацепции составлял от 30 до 40 %). Клинические испытания перорального противозачаточного препарата прошли успешно. Задача, поставленная двумя пожилыми женщинами, серьезно обеспокоенными проблемой прав женщин, оказалась выполнимой. По иронии судьбы, если бы эти испытания проводились в Массачусетсе, само информирование участниц о целях эксперимента было бы незаконным.
В 1957 году Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств разрешило использовать препарат эновид для нормализации менструального цикла. Хотя контрацептивные свойства препарата стали известны всем, власти считали, что женщины вряд ли будут принимать какие-либо таблетки ежедневно и что их, кроме того, отпугнет сравнительно высокая цена препарата (месячный курс стоил около десяти долларов). Через два года после правительственного разрешения около полумиллиона женщин принимали эновид “для нормализации месячного цикла”.
Компания “Г. Д. Серл” подала заявку на разрешение применения эновида в качестве противозачаточного препарата, и в 1960 году получила разрешение. К 1965 году около четырех миллионов американок сидели “на пилюлях”, а через двадцать лет около восьмидесяти миллионов женщин во всем мире пользовались молекулами, полученными благодаря экспериментам Маркера с мексиканским ямсом.
Во время испытаний в Пуэрто-Рико суточная доза препарата составляла десять миллиграммов (это еще один пункт, в связи с которым эти испытания до сих пор подвергаются критике), однако позднее она была снижена до пяти, а затем до двух миллиграммов, и даже меньше. Оказалось, что добавление к синтетическому прогестину небольшой дозы эстрогена снижает нежелательное побочное действие препарата (увеличение массы тела, тошноту, внутренние кровотечения и перепады настроения). К 1965 году созданная “Синтексом” молекула норэтиндрон, выпускавшаяся по лицензии компаниями “Парк-Дэвис” и “Орто” (подразделение “Джонсон и Джонсон”), доминировала на рынке противозачаточных препаратов.
