В случае же с пиогенным стрептококком Низе и его ученики разобрались в биохимическом механизме, позволяющем этой бактерии синтезировать стрептолизин — ее характерный токсин. Кроме того, они открыли, что этот стрептококк выделяет неизвестный ранее фермент, позволяющий ему прорываться на свободу из своеобразных сетей, набрасываемых некоторыми клетками иммунной системы на своих жертв. Теперь Низе исследует возможности использования этих и других факторов патогенности в качестве мишеней и надеется получить действующие на эти мишени прототипы антибиотиков нового поколения.
Хотя большинство исследований в области средств ослабления бактерий пока находятся на стадии лабораторных разработок, массачусетская биотехнологическая компания Genzyme уже, возможно, близка к выпуску одного из таких средств в продажу. Ее препарат толевамер состоит из клейких молекул, которые связывают разрушающий клетки кишечника токсин, выделяемый одним из самых опасных супермикробов наших дней — новым гиперпатогенным штаммом Clostridium difficile. Если у врачей получится нейтрализовать этот токсин, пациенту можно будет перестать принимать антибиотики, которыми обычно приходится бороться с этим микробом, чтобы загнать его в его устойчивые к антибиотикам споры. А это, в свою очередь, позволит нормальной кишечной микрофлоре пациента восстановиться до уровня, который поможет совсем вытеснить болезнетворного микроба.
Традиция лечения желудочно-кишечных инфекций подобными лекарствами, связывающими токсины, существует давно и восходит к лечению активированным углем и висмутом (действующим началом пепто-бисмола). Толевамер, по сути, представляет собой более сильную и более прицельную разновидность этих лекарств, повсеместно продаваемых без рецепта. Кроме того, он имеет огромные преимущества перед нынешним стандартным способом борьбы с вызываемыми С. difficile инфекциями — с помощью губительных для микрофлоры антибиотиков, применение которых как раз и приводит к развитию большинства таких инфекций.
По состоянию на начало 2007 года более шестидесяти медицинских учреждений использовали малые дозы толевамера в качестве экспериментального средства. Результаты первых испытаний показали, что при лечении поноса и колитов, вызываемых С. difficile, этот препарат сравним по эффективности с ванкомицином и при этом оказывает несколько более постоянное действие, то есть, успешнее предотвращает повторное развитие инфекции. Учитывая, что эти испытания свидетельствуют о безопасности препарата, задействованные учреждения теперь переходят на применение его в более высоких дозах, в надежде, что результаты окажутся еще лучше.
Вакцины: кто предупрежден, тот вооружен
Препараты, связывающие токсины, сами разоружают бактерий, а подходящая вакцина может стимулировать выработку иммунной системой антител, которые делают то же самое. Именно так подавляют патогенность микробов некоторые старейшие и эффективнейшие вакцины. Например, противостолбнячная вакцина стимулирует выработку антител, нейтрализующих сильнодействующий токсин тетаноспазмин, вызывающий судороги в мышцах. Противодифтерийная вакцина защищает от яда столь смертоносного, что восемь миллионных грамма этого яда могут убить взрослого мужчину. Когда подавляющие патогенность вакцины используются широко, они могут приносить и дополнительную пользу, способствуя распространению более “мирных” штаммов бактерий, не тратящих силы на производство оружия, к которому их хозяева стали невосприимчивы. Именно это происходило, например, во всех странах, где была введена почти всеобщая вакцинация против дифтерии.
Вакцины — это не только способ ослабить бактерий, но и, возможно, наша главная надежда на то, что нам удастся тратить как бремя воспалений, связанных с переносимыми на протяжении всей жизни инфекциями, так и поенный прием антибиотиков. Вакцины, как выясняется, умного реже, чем антибиотики, способствуют выработке устойчивости, потому они не атакуют какие-то отдельные структуры (например, клеточную стенку) или вещества например, рибосомную РНК), а вместо этого подготавливают иммунную систему к быстрому уничтожению определимого микроба в ходе комплексной атаки.
На сегодня список болезней, которые можно предотвращать с помощью вакцин, включает инфекции, вызываемые дюжиной с лишним вирусов и полудюжиной бактерий.
К числу последних относятся столбняк, дифтерия, коклюш и бактериальный менингит. Одна из самых последних вакцин, против пневмококков, внедренная в медицинскую практику в 2000 году, позволила снизить заболеваемость пневмококковым воспалением легких и менингитом в США с 60 с лишним тысяч случаев ежегодно в девяностые годы до 37 тысяч в 2002 году, причем этот показатель продолжает снижаться. В качестве бонуса эта вакцина вызвала резкое снижение устойчивости к антибиотикам среди возбудителей тех пневмококковых инфекций, развитие которых она не позволяла предотвратить. Это связано с тем, что пять из семи штаммов пневмококка, на которые действует эта вакцина, вызывали 80 % устойчивых к антибиотикам пневмококковых инфекций.
Разумеется, в нашем распоряжении пока имеются вакцины далеко не против каждой бактериальной инфекции. “Все вакцины, которые было просто получить, мы давно получили”, — говорит Генри Шайнфилд, который еще в пятидесятые годы боролся со стафилококками в детских палатах родильных домов и в итоге стал специалистом по вакцинам. Некоторые бактерии легко спасаются от вакцин, объясняет он, потому что существуют в форме множества штаммов, демонстрирующих иммунной системе разные “лица”. Другим бактериям удается каким-то образом избежать выработки долговременного иммунитета даже после развития активной инфекции. Это относится в особенности к бактериям, прячущим свои поверхностные белки от иммунной системы в капсуле, сделанной из полисахаридов. Дело в том, что белки вызывают намного более сильные и продолжительные формы иммунного ответа, чем другие вещества.
Все эти факторы, а также некоторые другие, постоянно чинили препоны на пути исследователей, искавших “Святой Грааль” иммунологии — эффективную вакцину против стафилококковых инфекций. За десятки лет согласованных усилий Шайнфилду и его коллегам из Центра исследования вакцин консорциума Kaiser Permanente в Окленде (Калифорния) удалось ближе всех подойти к решению этой проблемы. В девяностые годы они разработали вакцину StaphVAX, сочетавшую в себе элементы наружной полисахаридной капсулы стафилококка с особым набором белков, вызывающим сильный иммунный ответ. В 2002 году они сообщили о результатах испытания этой вакцины, задействовавшего больше 1800 пациентов, которым проводили диализ (такие пациенты подвержены повышенному риску смертельного заражения крови стафилококками)15. Вакцина сократила риск заражения стафилококком вдвое, но вырабатываемый при этом частичный иммунитет сохранялся лишь девять месяцев, после чего защитное действие вакцины быстро шло на убыль. Представителям групп риска, таким как пациенты, которым проводят диализ, ради этого уровня защиты стоит дважды в год получать по уколу. Но до вакцины от стафилококков, подходящей любому из нас, этому средству еще далеко.
Новые надежды сулят достижения иммунологии и генных технологий XXI века. В частности, методы прочтения генов потенциально опасных бактерий открывают исследователям новый путь выявления веществ, наилучшим обрати подходящих для включения в состав вакцин, чтобы обеспечивать максимальный уровень защиты. Например, Ояаф Шневинд из Чикагского университета и его аспирантка Юкико Стрейнджер-Джонс используют подход, называемый обратной вакционологией, в поисках вакцины против самых опасных и распространенных штаммов устойчивого к метициллину золотистого стафилококка {MRSA).
Традиционный подход к разработке вакцин предполагает биохимическую препаровку микроба и последующее объединение его элементов в разных комбинациях в поисках тех, которые вызывают у подопытных животных особенно сильный иммунный ответ. Обратная же вакцинология предполагает поиск мишеней для иммунного ответа с помощью компьютерной программы. Юкико Стрейнджер- Джонс воспользовалась такой программой для анализа геномов восьми разных штаммов MRSA, выявившего у них общие последовательности. На основании этих результатов она нашла девятнадцать потенциальных мишеней — генов, кодирующих распространенные поверхностные белки. Выделив эти белки, она проверила их по одному, вводя каждый из них мышам, чтобы узнать, в какой степени инъекция этого белка защищает мышей от последующих стафилококковых инфекций. Среди четырех белков, показавших наилучшие результаты, были два, помогающие стафилококкам улавливать необходимое им железо (из красных кровяных телец), и два, вероятно помогающие микробу прикрепляться к человеческим тканям. По отдельности эти белки обеспечивали мышам лишь слабую защиту от стафилококков. Однако когда Юкико ввела мышам все четыре белка вместе, у них выработался полный иммунитет к двум штаммам патогенного MRSA и частичный иммунитет к еще трем штаммам. “Это только первый этап”, — говорит Юкико. В начале 2007 года она вновь обратилась к геномам стафилококков в поисках других общих белков, которые повысили бы эффективность ее вакцины.
