делясь своими открытиями.
Один из самых известных и используемых тестов – open field («открытое поле»). Мышь помещают в замкнутое пространство и позволяют ей свободно перемещаться в нем, измеряя уровень ее исследовательского поведения и пройденную дистанцию за определенный отрезок времени – обычно 10 минут. Это позволяет одновременно оценить двигательные функции мыши и ее уровень тревожности. Встревоженные животные избегают центра «арены» и успокаиваются, прижимаясь к стенкам. Кроме того, они передвигаются медленнее, чем спокойные животные, и склонны сидеть в углу, избегая взаимодействия с другими мышами.
Второй тест, marble burying, название которого можно перевести как «закапывание стеклянных шариков», основан на природной склонности мышей закапывать объекты, внушающие им страх и опасения. Чем больше животные подавлены, тем больше они «захоронят» в своей подстилке шариков, помещенных в клетку, – таков их способ устранять опасность. Чем спокойнее мыши, в том числе из-за воздействия анксиолитиков или антидепрессантов, тем больше доверия к новым объектам они демонстрируют и не закапывают их. Выражаясь «человеческим» языком, можно сказать, что спокойным мышам свойственен оптимизм.
Для определения социального поведения грызунов используют клетку, разделенную на три смежные ячейки. Депрессивные мыши не выходят из своей «комнаты». Другие же перемещаются по всем трем «комнатам» и общаются с другими особями.
Еще один информативный тест – измерение времени, потраченного мышью на чистку мордочки, испачканной каплей подслащенной воды. Депрессивные мыши пренебрегают собой точно так же, как и люди. Они не уделяют себе достаточно внимания и тратят меньше времени на туалет.
Нейромедиаторы и джанкфуд
Используя вышеописанные тесты для того, чтобы понять, как модификации микробиоты влияют на поведение животных, многие исследователи подтвердили невероятный факт: чтобы довести мышь до депрессии, достаточно… кормить ее джанкфудом. Избыток сахаров и плохие жиры не только приводят мышь к ожирению: они вызывают в ней тревожность, которой не наблюдается в периоды сбалансированного питания.
Одно из подобных исследований, наиболее полное на момент написания этих строк, было проведено в 2019 году Ахмедом Хассаном и Петером Хольцером, двумя исследователями Медицинского университета Граца в Австрии.
Суть их исследования: 156 взрослых мышей поделили на две группы с разными режимами питания. Меню первой было приближено к тому, что называют «американским режимом питания», в котором калории распределены следующим образом: 60 % калорий поступало из жиров (пальмовое масло; позже опыт вновь провели с использованием кокосового масла и свиного жира, что дало сходные результаты), 24 % – из углеводов и 16 % – из белков. Вторая группа мышей получала более сбалансированное питание, в котором соблюдалось следующее соотношение: 12 % жиров, 65 % углеводов и 23 % белков.
По истечении двух недель все мыши прошли одни и те же тесты. Мыши из первой группы, питавшиеся джанкфудом, настолько прибавили в весе, что некоторые почти достигли ожирения. Куда более удивительно то, что они погрузились в депрессию, став медлительными, менее активными, менее общительными и более пугливыми. К тому же они обзавелись пагубными привычками, которые порой свойственны и людям в депрессии: чрезмерное пристрастие к сладкому в любое время дня… и даже ночи. Ни одна из мышей из второй группы не показала ни малейших признаков дурного самочувствия. Напротив, они продолжали вести себя, как «нормальные» мыши.
Как только эта взаимосвязь между «мусорной» едой и депрессией подтвердилась, наши двое исследователей пошли дальше, начав изучать физиологические механизмы, позволяющие гамбургерам, пицце и газировке вызывать депрессию. Они сделали следующие наблюдения.
• Первое: в микробиоте депрессивных мышей отмечены серьезные изменения. С одной стороны, ее состав беднее, она менее разнообразна, подобные изменения микробиоты наблюдаются у мужчин и женщин, страдающих от депрессии. С другой стороны, популяции некоторых семейств бактерий, как, например, Firmicutes и Cyanobacteries, вытеснили популяции других семейств, таких как Bacteroides, наиболее многочисленных в микробиоте контрольной группы.
• Второе: в мозге мышей, доведенных джанкфудом до депрессии, особенно в области префронтальной коры и полосатого тела, концентрация определенных метаболитов бактерий микробиоты (их «действующих веществ») изменилась. Некоторые из этих метаболитов влияют на энергетические процессы, другие – на активность нейронов. Среди этих метаболитов: креатинин, лактат, таурин, глутамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и другие. Связь между работой мозга и состоянием кишечника начала подтверждаться.
• Третье: гормональный фон тоже изменился. Гормон – это химическое вещество, поступающее с током крови в органы и регулирующее их деятельность. В мозге депрессивных мышей отмечено снижение уровня нейропептида Y, участвующего в регуляции аппетита и выработке инсулина. Этот гормон в то же время выполняет функции анксиолитика: один из механизмов воздействия антидепрессантов состоит в повышении уровня нейропептида Y в мозге.
• Четвертое наблюдение сделали другие исследователи, Джулиан Земдегс и Брюно Гияр из Университета Париж-Юг. Одно из их исследований, проведенных в 2015 году, показало, что повышение уровня сахара в крови, предиабет, совпадает с симптомами тревоги и депрессии у мышей. Употребление джанкфуда способствует повышению уровня сахара в крови – это общеизвестный факт.
Таким образом, мы получаем доказательство того, что наши кишечные бактерии влияют далеко не только на наше пищеварение, но обусловливают еще более важные изменения в нашем организме, в том числе в мозге, на уровне нейронов, воздействуя на наше душевное состояние.
Второе доказательство, еще более очевидное, предоставляется феноменом, который переворачивает все данные, полученные ранее: если трансплантировать микробиоту мышей, подверженных депрессии из-за джанкфуда, особям, которые питались сбалансированно… те тоже погрузятся в депрессию. Это заболевание перестает быть чисто психическим: раз его можно передать с фекалиями, им можно заразить.
Еще больше: тот же результат достигается и при «очеловечивании» мышей, то есть при трансплантации им микробиоты мужчин или женщин, страдающих от серьезной депрессии. Мыши подвергаются воздействию новой микробиоты, которой оказывается достаточно, чтобы животные быстро погрузились в депрессию, что доказывает связь между нашими бактериями и нашим настроением.
Проводились и обратные эксперименты: в этот раз речь шла об улучшении состояния депрессивных мышей. На момент начала эксперимента микробиота большей части мышей включала одно или два семейства бактерий, вероятно усиливавших воздействие друг друга. Несмотря на это, можно утверждать, что регулярный прием Bifidobacterium infantis улучшает состояние мышей так же эффективно, как «настоящий» антидепрессант.
Испытания на людях производились с использованием Lactobacillus casei, бактерий, которые используются для производства кисломолочных продуктов, доступных в магазинах. Пациенты, страдающие от хронической усталости, принимали Lactobacillus casei в течение двух месяцев. По истечении этого периода оказалось, что их состояние значительно улучшилось по сравнению с состоянием членов контрольной группы, принимавших плацебо.
Теперь, когда эта взаимозависимость установлена, остается изучить механизмы, посредством которых изменения микробиоты влияют на депрессию и целый ряд других нейропсихиатрических нарушений. На данном этапе исследования существует много путей развития, они являются объектом углубленного изучения.
