Р. Е. Кавецкий указывал, что в создании предопухолевой предрасположенности могут большую роль играть иммунодепрессивные состояния, вызванные большой группой факторов, среди них наследственное, возрастное и постинфекционное снижение реактивности.
Существование механизмов эндокринного канцерогенеза не вызывает сомнения. Естественное или искусственное значительное и длительное усиление действия гормонов-стимуляторов пролиферативной активности на ткани-мишени приводит к малигнизации клеток этой ткани. Так, избыточное и длительное выделение гипофизом тиреотропного гормона может вызывать злокачественные опухоли щитовидной железы.
Нарушения в психофизиологических функциях центральной нервной системы, вызванные стрессом, через нейроэндокринные регуляции ингибируют или извращают функции иммунной системы. Вследствие этого ослабляется иммунологическая защита организма, что способствует возникновению инфекционных и злокачественных заболеваний, а также аутоиммунных и аллергических расстройств.
Предполагается, что в механизмах таких взаимосвязей большую роль играют реакции макрофагов на гормональный дисбаланс.
Прямыми экспериментальными данными показано, что у животных с пониженной или резко повышенной реактивностью гипофизарно-надпочечниковой системы значительно ускоряется развитие опухолей молочных желез при введении химических канцерогенов. У крыс, резистентных к введению канцерогена, реактивность коры надпочечников и ее андрогенная и глюкокортикоидная функции в предопухолевом периоде остаются без существенных отклонений. У животных с относительно высокими показателями андрогенов и глюкокортикоидов в организме и нормальной реактивностью коры надпочечников опухоли или совсем не возникают на введение химического канцерогена, либо возникают в более поздние сроки и являются доброкачественными (фибромы, фиброаденомы).
На частоту возникновения злокачественных заболеваний влияют и конституциональные особенности организма. Еще Галену было известно, что женщины-меланхолики заболевают раком чаще, чем сангвиники.
Иммунологии канцерогенеза посвящено много работ, так же как и рассмотрению процесса канцерогенеза как проблемы биологии развития. Следует, однако, иметь в виду, что система иммунологической защиты на самом деле начинает активно действовать лишь в том случае, когда опухолевые клетки уже имеются в организме, т. е. после того, как уже произошла малигнизация какой-то группы клеток. Поэтому система иммунитета очень важна для ограничения размножения клеток, для предупреждения их прогрессии, но она не играет сама ведущей роли в истинном индуцировании малигнизации клеток.
При врожденных дефектах иммунной системы частота злокачественных заболеваний возрастает в сотни раз.
Следует обратить внимание на тот факт, что в популяции с повышенным риском канцерогенеза или лейкозогенеза в реальных условиях заболевает лишь незначительная ее пасть. Организм абсолютного большинства людей, находящихся в таких же условиях канцерогенного и лейкозогенного соприкосновения, справляется с неблагоприятным фактором и остается здоровым. В эксперименте у нормальных животных рост прививной опухоли возникает только в том случае, если было введено в организм более 1000 живых опухолевых клеток, хотя каждая из них способна дать начало опухолевому процессу.
Из изложенного следует важность исследования состояния организма, определяющего возможность или невозможность возникновения лейкоза в условиях соприкосновения организма с лейкозогенными условиями. Следует иметь в виду, что основная масса опухолей человека связана с принципиально устранимыми факторами поведения и образа его жизни.
Большое внимание по-прежнему уделяется вирусной этиологии лейкоза и рака. На этом направлении исследований достигнуты крупные успехи в экспериментах, особенно на мышах и курах. Вместе с тем пока не удалось преодолеть все сложности в изучении возможной вирусной природы опухолей и лейкоза человека. Имеющиеся у приверженцев этого направления исследований данные не могут объяснить весь комплекс эпидемиологических, клинических, патофизиологических, цитологических и биохимических данных о лейкозной болезни человека. Необходимо учитывать невозможность перевивки лейкозов у человека при случайном переливании крови от больных к здоровым, не передается лейкоз от больной матери к плоду и, наоборот, матери от ребенка с врожденным острым лейкозом. Все это говорит против вирусной этнологии лейкоза человека.
В связи с изложенным лойкозогенные вирусы представляются не столько возможными этиологическими, сколько патогенетическими агентами среди других таких же факторов, способных вызвать развитие лейкоза.
Однако исследования с вирусами позволили открыть новую страницу в изучении возможных молекулярных механизмов канцерогенеза. Большие надежды ныне возлагаются на так называемые вирусные онкогены, играющие, по мнению Ф. Л. Киселева и других исследователей, ключевую роль в процессах трансформации нормальных клеток в опухолевые. Но здесь встретились непреодолимые трудности: открыто слишком много вирусных онкогенов — более 20, такие же онкогены выявлены и в нормальных клетках, причем белки онкогенов ретровирусов и клеток не отличаются, по существу, ни по аминокислотной последовательности, ни по биохимическим, ни по иммунологическим свойствам, часть из них относится к регуляторам роста нормальной клетки и участвует в нормальных процессах пролиферации и дифференцировки. Предполагается, что в связи с нестабильностью генома под влиянием разных причин может осуществляться усиленная экспрессия (активация) онкогенов — тех генетических структур, которые способны трансформировать нормальные клетки в злокачественные в определенных условиях. Детальные исследования молекулярной структуры онкогенов ретровирусов и клеточных онкогенов показали их идентичность, так же как и идентичность их белков. Более того, они обнаружены и в геноме нормальных клеток, где их функция в основном связана с регуляцией роста клеток и процессов пролиферации и дифференцировки. К тому же для ряда онкогенов четко показана и неспецифичность их в вызывании определенных форм рака. Так, вирус острого лейкоза птиц вызывает наряду с лейкозом и опухоли совсем другого типа в печени и почках.
В связи с изложенным возникает сомнение в том, являются ли онкогены первичным механизмом малигнизации клеток, или активация их является вторичной, производной от клеточных изменений и возникшей нестабильности генома, о которых речь будет позднее.
Говоря об экспериментальном изучении возможных механизмов образования злокачественных заболеваний, следует иметь в виду следующие обстоятельства.
В настоящее время довольно успешно исследуются вопросы злокачественной трансформации клеток в культуре. Однако необходимо отметить, что существование популяции клеток в организме и в культуре принципиально отличается. В последнем случае клетки находятся вне влияния тканевого и организменного окружения. Ю. М. Васильев и И. М. Гельфанд [1981] пишут, что «после перенесения фибробластов и эпителиальных клеток в культуру свойства этих клеток могут претерпевать серию генетически стойких изменений как спонтанных, так и индуцированных. Эта эволюция свойств в культуре обладает рядом черт сходства с неопластической эволюцией клеток в организме» (с. 40).
Следовательно, сам факт переноса клеток в культуру заставляет их приобретать определенные первоначальные черты, приближающие их к злокачественной трансформации (изменение формы клеток и их поверхности, появление способности размножаться в условиях, в которых ранее они не размножались, изменение чувствительности к росторегулирующим веществам и др.). Клетки, размножающиеся в культуре,— это клетки, уже вступившие на путь, ведущий к трансформации. Надо быть очень осторожным при попытках использовать данные, полученные в культуре, для исследования первичных механизмов злокачественной трансформации клеток в организме.
То же самое и с оценкой результатов экспериментов на животных. Абсолютное большинство опытов проводится или на специально подготовленных, или генетически дефектных животных, или при очень далеких условиях перевивки лейкозогенного фактора от условий, в которых находится заболевший человек.
Поэтому в настоящее время ряд исследователей основное внимание уделяют попыткам понять возможные механизмы канцерогенеза для реальных условий окружения человека. При этом подчеркивается необходимость изучения прежде всего предраковых состояний. Наиболее подробно в клиническом и экспериментально-морфологическом аспекте Л. М. Шабадом изучено предраковое состояние. Он различает следующие друг за другом четыре стадии опухолевого процесса: 1) диффузная или неравномерная гиперплазия (т. е. разрастание ткани за счет клеточного размножения); 2) очаговые пролифераты (т. е. узлы таких разрастаний ткани); 3) доброкачественная опухоль (не имеющая тенденции к безудержному росту); 4) злокачественная опухоль. Его взгляд на роль предварительной гиперплазии с очаговой (узелковой) пролиферацией подтвержден последующими работами.
