Пирогов был не только искусным хирургом, но и непревзойденным врачом-терапевтом. Однажды его пригласили в один из госпиталей во Фратешти, где скопилось большое количество - 11 -12 тысяч - раненых. Среди этой огромной массы людей у нескольких больных врачи заподозрили чуму. Прибывший в госпиталь Пирогов после осмотра раненых перешел в палаты, где находились больные с подозрением на чуму. Присутствовавший на обходе студент-медик М. Зенец вспоминал потом: «Николай Иванович как бы сразу превратился из хирурга в терапевта. Он стал подробно выстукивать и выслушивать этих больных, внимательно рассматривать температурные кривые и так далее и в заключение прочел лекцию о кавказских, крымских и дунайских лихорадках (малярии), иногда столь сильно напоминающих чуму». Когда-то Пирогов наблюдал подобных больных в Севастополе и лечил их большими дозами хинина.
Пирогов является творцом костнопластического метода ампутаций. Знаменитая пироговская костнопластическая ампутация стопы, предложенная почти сто лет назад, сыграла выдающуюся роль в развитии учения об ампутациях. 19 сентября 1853 года через помощника Пирогова прозектора Шульца об этой операции было сообщено на заседании Парижской академии наук и указано, что она сделана с полным успехом у нескольких больных. Операция Пирогова послужила толчком к разработке ряда новых костнопластических ампутаций как в нашей стране, так и за рубежом. Гениальная идея Пирогова, практическое осуществление которой способствует созданию совершенной опорной культи, получила дальнейшее развитие в годы Великой Отечественной войны, когда советские хирурги внесли ряд ценных предложений, относящихся к лечению культей различных отделов конечностей.
Каждое свое предложение Пирогов стремился обосновать либо многочисленными и настойчивыми изысканиями на трупах, когда дело касалось, например, оперативного доступа к артерии, либо столь же многочисленными экспериментами на животных. Только после такого глубокого и основательного изучения того или иного вопроса Пирогов решался ввести в хирургическую практику свои новые предложения, а иногда, сверх того, он поручал многим своим ученикам дополнительную разработку тех или иных деталей, относящихся к этим предложениям. Один из малоизвестных фактов иллюстрирует необычную настойчивость Пирогова в разработке оперативного доступа к общей и наружной подвздошной артериям. В «Анналах дерптской клиники» Пирогов пишет, что метод доступа к наружной подвздошной артерии был им испытан на трупах несколько сот раз. Это как раз и объясняется тем, что он с величайшей тщательностью разрабатывал метод, позволяющий избежать повреждения брюшины при подобной операции.
Работая над составлением атласа распилов замороженных трупов, он готовит специальные распилы в направлениях, предложенных им для обнажения наружной и общей подвздошной артерий. Мы находим в атласе Пирогова семь рисунков, относящихся именно к этим распилам и отчетливо показывающих преимущества пироговской операции. Так, исходя из запросов практики, Н. И. Пирогов разработал свой внебрюшинный доступ к подвздошным артериям, являющийся непревзойденным образцом гениального научного творчества в учении о перевязках сосудов.
Другой пример необычайной настойчивости Пирогова в научных изысканиях представляют его многочисленные распилы мужского таза, имевшие целью уточнить хирургическую анатомию предстательной железы. Дело в том, что одной из самых частых операций в прошлом столетии было камнесечение (удаление камня из мочевого пузыря). Операция эта производилась большей частью промежностным способом из-за боязни повредить брюшину при надлобковом сечении. Многочисленные способы промежностного сечения давали нередко тяжелейшие осложнения, поскольку при рассечении предстательной части мочеиспускательного канала и извлечения камня из мочевого пузыря повреждалась в каком-нибудь направлении вся толща железы или ее основание. Это приводило к образованию мочевых затеков в клетчатке, окружающей предстательную железу, с последующим развитием воспалительного процесса. Пирогов производил камнесечение различными способами на многочисленных трупах, затем замораживал их и производил распилы в различных направлениях. В его «Anatome topographica» мы находим 30 рисунков, относящихся к такого рода распилам. Эти рисунки убедительно выявляют характер травмы, наносимой инструментами, употреблявшимися при камнесечении. Пирогов на основе детального изучения хирургической анатомии предстательной железы предложил свой способ камнесечения и свой инструмент - литотом - для данной операции.
Выдающиеся труды Пирогова - «Anatomia chirurgica truncorum arterialiuiTi atguc fasciarum fibrosarum aucto-re Nicolao Pirogoff» с атласом (1837), «Полный курс прикладной анатомии человеческого тела, с рисунками. Анатомия описательно-физиологическая и хирургическая» (вышло всего несколько выпусков, 1843-1845) и «Anatome topographica sectionibus per corpus humanum congelatum triplici directione ductis illustrata, auctore Nicolao Pirogoff» (1851 -1859) - принесли автору мировую славу, а Академия наук в Петербурге за каждый из них присудила Пирогову демидовскую премию. В первом из названных сочинений («Хирургическая анатомия артериальных стволов и фасций») Н. И. Пирогов совершенно по-новому осветил задачи хирургической анатомии; книга произвела полный переворот в представлениях о взаимоотношениях сосудов и фасций. Достаточно сказать, что установленные Пироговым законы этих взаимоотношений играют и в настоящее время руководящую роль в деятельности хирургов, особенно в условиях военного времени, когда часто наблюдаются ранения кровеносных сосудов.
«Топографическая анатомия, иллюстрированная разрезами, проведенными через замороженное тело в трех направлениях» начала выходить отдельными выпусками в 1851 году и была полностью закончена в 1859 году. Создание атласа распилов, завершившее исполинский труд Пирогова, явилось истинным торжеством русской медицинской науки: ни до него, ни после не было создано ничего, равного этому атласу по идее и ее осуществлению. Топография органов представлена в нем с такой исчерпывающей полнотой и ясностью, что пироговские данные всегда будут служить отправным пунктом для многочисленных исследований в этой области. Как справедливо пишет академик Е. Н. Павловский, «основы, возведенные Пироговым, остаются и останутся незыблемыми при всем техническом прогрессе современной и будущей хирургии».
Атлас распилов, выполненный Пироговым, является сегодня основой для томографии - метода диагностики опухолей в органах в начале развития.
В области патологической анатомии Пирогов был также одним из крупнейших исследователей. Возглавив руководство госпитальной хирургической клиникой, работа в которой требовала много времени и труда, Пирогов принял на себя чтение курса патологической анатомии, причем в период своей профессуры вскрыл (по словам И. В. Бертенсона) 11600 трупов, составив при этом подробный протокол каждого вскрытия.
За классическое исследование «Патологическая анатомия азиатской холеры, с атласом» (С.-Петербург, 1849), основанное на 400 (с лишним) вскрытиях, Пирогов получил полную демидовскую премию. В отзыве академика К. Бера на этот труд дана такая характеристика: «...В особенности по причине... строго-науковой методы и прямой любви к истине должно назвать это сочинение образцовым, потому что оно принадлежит такой именно области, в которой довольно редко наблюдается ход науки».
Насколько сильное впечатление оставляли у присутствовавших вскрытия, производившиеся Пироговым, видно из воспоминаний известного казанского фармаколога И. М. Догеля, решившего стать медиком после посещения такого вскрытия. Догель пишет: «Вся эта обстановка и в особенности строго серьезное отношение к делу или, лучше сказать, сильное увлечение самого профессора своим предметом так подействовало на меня, что я окончательно решил посвятить себя изучению медицинских наук».
Вопросы, касающиеся развития воспалительного процесса, Пирогов изучал настолько глубоко, что был вооружен достаточно сильными аргументами, направленными против клеточной патологии Вирхова. Он подверг это учение основательной критике, подчеркивая ведущую роль в развитии воспаления нервной системы.
Обширная экспериментально-хирургическая деятельность Пирогова началась в Дерпте почти тотчас же по окончании Московского университета. Темой его первого солидного экспериментального исследования был вопрос о перевязке брюшной аорты. Изучению техники и последствий этой операции Пирогов посвятил свою докторскую диссертацию, напечатанную на латинском языке и защищенную в 1832 году. Ему показались неубедительными доводы в пользу этой операции, которые выставил известный английский хирург и анатом Э. Купер, впервые сделавший ее у человека в 1817 году. Купер на основании нескольких опытов, произведенных на кошках и небольших собаках, выживших после перевязки брюшной аорты, счел возможным наложить лигатуру на брюшную аорту у больного, страдавшего аневризмой подвздошной артерии. Больной Купера погиб, как и другой больной хирурга Джемса, оперированный в 1829 году.