Ознакомительная версия.
Может возникнуть вполне справедливый вопрос: почему еще более 100 лет назад, в отсутствие огромного арсенала средств современной биотехнологии, без компьютеров и роботов, создание вакцин против оспы, сибирской язвы и бешенства так быстро увенчалось успехом, в то время как создание вакцины против ВИЧ остается для современных ученых и врачей нерешенной задачей? Причин этому множество. Прежде всего следует вспомнить, что ВИЧ использует целый арсенал механизмов, которые защищают его: разрушение важных для нормального функционирования иммунной системы С4-клеток; подавление активности Т-клеток-киллеров; затаивание в местах, недоступных действию иммунных реакций; подавление работы некоторых ключевых генов; мутирование, постоянно видоизменяющее вирусные белки. Главная трудность при создании вакцины против ВИЧ связана с быстрой генетической изменчивостью вируса, о которой мы подробно писали выше. Как только в организме появляются антитела против молекул его оболочки, он готов до неузнаваемости изменить свой «внешний вид», чтобы иммунная система не смогла его «узнать» и обезвредить. Считается, что в природе не существует двух совершенно идентичных ВИЧ. Необычайно высокое разнообразие ВИЧ и осложняет создание вакцины, универсально эффективной в отношении различных вариантов вируса, циркулирующих в человеческой популяции. В этом отношении ВИЧ уникален. Другие вирусы тоже видоизменяются, но это происходит значительно реже и в существенно меньших масштабах. В качестве примера можно привести вирус полиомиелита, для которого уже существует очень эффективная вакцина. Эта вакцина успешно используется во всем мире, а создана она на основе всего трех вариантов этого вируса. B случае ВИЧ такой подход совершенно не работает. Антитела бессильны против этого вируса.
Серьезно осложняет проблему получения эффективных вакцин против ВИЧ так называемая суперинфекция, о которой уже шла речь выше. Еще один осложняющий вакцинацию момент — это образование вирусных рекомбинатов, причем не где-то в природе или пробирке, а прямо в организме больного. B результате суперинфекции в кровяном русле больного может появиться сразу два разных подтипа ВИЧ, например, один подтипа «А», а другой — подтипа «B». Как уже говорилось, такие разные вирусы могут «скреститься» между собой — этот процесс называется рекомбинацией. B результате рекомбинации возникнет некий гибрид — «А/B». Против такого гибрида не сможет действовать ни анти-«А», ни анти-«B» вакцины. Здесь уже будет нужна новая вакцина — анти-«А/В». Таким образом, рекомбинация вирусов, основанная на суперинфекции, создает серьезные дополнительные трудности для выработки «универсальной» действенной вакцины. Если идти традиционным путем, тогда для разных гибридов (а их разнообразие может быть огромным) потребуется создание многочисленных дополнительных вакцин. Еще одна проблема, препятствующая созданию «прививки от ВИЧ-инфекции», связана со способностью вируса прятаться внутри некоторых типов клеток (мы уже говорили выше об этом).
Ученые, работающие над созданием вакцин против ВИЧ, основываются на существующих знаниях и учитывают множество вышеуказанных факторов. Учитывая, что иммунная система реагирует на инфекционные агенты, в том числе и на ВИЧ, путем формирования как гуморального (антитела), так и клеточного (макрофаги, Т-клетки) ответов, оба этих иммунных механизма пытаются задействовать при разработке вакцины. Каждый из них обладает своими преимуществами и недостатками. Чтобы вакцина против ВИЧ была эффективной, она должна индуцировать антитела, нейтрализующие вирус. Образование таких антител зависит от B-лимфоцитов памяти, т. е. от долгоживущей клеточной популяции. Одно из преимуществ действия антител заключается в том, что они обладают способностью инактивировать вирус до того, как у него появился шанс инфицировать клетки хозяина. По этой причине образование антител должно быть критически важным этапом при формировании антивирусного иммунитета. Однако многообразие вируса, его способность быстро изменяться помогают ему «убегать» от продуцирующихся в организме антител. Так, когда сумели получить антитела против белка оболочки ВИЧ, оказалось, что они обладают весьма ограниченной эффективностью. Такие антитела нейтрализуют адаптированные к лабораторным условиям варианты вируса, но неэффективны в отношении тех, которые существуют в природе. По этой причине очевидно, что один гуморальный иммунитет не в состоянии справиться с вирусом. Важным для обеспечения защиты от вируса является участие в этом процессе клеточного иммунитета. Киллерные Т-лимфоциты (элементы клеточного иммунитета) способны узнавать, связывать и уничтожать клетки, содержащие антигены ВИЧ. Это позволяет устранять из организма инфицированные клетки. Индуцировать такой ответ является крайне желательным в случае вакцины против ВИЧ.
Хотя эффективная вакцина от ВИЧ-инфекции до сих пор не создана, работа в этом направлении интенсивно продолжается во многих странах мира. Основные надежды сейчас возлагают на так называемые ДНК-вакцины. Дело в том, что для выработки в организме-хозяине иммунного ответа против вирусной инфекции не нужен целый вирус. Достаточно наличия лишь белка (или белков), которые расположены на его поверхности. Это и обеспечивают ДНК-вакцины. Они обычно представляют собой фрагмент ДНК, содержащий определенный ген, на котором в организме происходит синтез необходимого белка-антигена. Таким образом, вводится не белок-антиген, а продуцирующая его машина — ДНК. Конечный же результат тот же: появление в организме белка приводит к образованию белков-антител, направленных на его уничтожение. Это направление сейчас называют «генетической иммунизацией», с ним связывают революционные изменения в вакцинации ближайшего будущего.
Для переноса ДНК в клетки с целью вакцинации против вирусов и бактерий нужны соответствующие переносчики, иначе ничего не получается. В качестве таких переносчиков (из называют векторами) часто используется… опять же вирусы и бактерии. Апробировано уже более 20 различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, а также бактерий, в которые встраивают гены других опасных вирусов, а потом переносят в организм человека. Для этой цели наиболее часто используются вирус, который называется вирусом осповакцины, особенно значительно ослабленный его вариант Анкара, а также вирусы fowlpox и canarypox, которые обладают способностью инфицировать клетки человека, но вот размножаться там они не могут. Попав в клетку, такой необычный вирус (его называют рекомбинантным) сам по себе ничего плохого в клетке не делает, но обеспечивает работу того другого вирусного гена, который он в себе несет. Организм в ответ на новый вирусный белок продуцирует соответствующие антитела. В результате создается защита против опасного вируса, которого никогда до того в организме не было, но ген которого присутствовал в безопасном вирусе-векторе.
Существует еще один вариант ДНК-вакцинации, который состоит в том, что небольшое число ДНК, кодирующей вирусные белки, без всякого вектора помещается на крошечные металлические частички-носители, которые выстреливаются «генетической пушкой», пробивающей кожу. Какое-то количество таких частиц при этом попадает в специальные дендритные клетки, расположенные под кожей. В них происходит синтез чужеродного вирусного белка, что в конечном итоге приводит к появлению иммунной реакции организма на инфекционный агент.
Особенность «генетической иммунизации» заключается в том, что, используя в качестве действующего агента ДНК, можно легко регулировать уровень антигена, продолжительность и силу его действия. При обычной вакцинации антиген вводится в организм сразу в большой дозе и существует относительно недолго. В случае ДНК-вакцинации небольшие количества антигена синтезируются в организме внутриклеточно на протяжении длительного времени. Использование ДНК-вакцин может снять некоторые потенциальные недостатки старого поколения вакцин, изготовленных на основе живого ослабленного вируса. К таким недостаткам относится возможность патогенной инфекции и наличие побочных эффектов, связанных с хронической иммуностимуляцией.
Принцип ДНК-вакцинации был использован недавно при разработке вакцины «AIDSVAX» американской компанией VaxGen. Все продукты «AIDSVAX» были созданы на основе одного из уже упоминавшихся белков ВИЧ — gp120. Вспомним, что вирус использует этот белок в сочетании с другим белком — gp41 — для вторжения в клетку. Одна из возможностей перекрыть вирусу путь в клетку — это выработка антител к одному из этих белков (или к двум сразу). Вакцина «AIDSVAX» стала первым препаратом, прошедшим все стадии клинических испытаний в 2002 г. В компании очень надеялись, что им удастся доказать способность вакцины предотвратить заражение двумя штаммами вируса, особенно распространенными на Западе. Однако, как показали испытания, чуда не произошло — в целом вакцина оказалась практически неэффективной.
Ознакомительная версия.
