К концу 1940-х гг. Кендалл со своими сотрудниками изучил 30 из 38 этапов биосинтеза кортизона. Помощь при изучении последних этапов синтеза оказал ученый Льюис Саретт, и в конце 1945 г. в лаборатории Кендалла был синтезирован кортизон в небольших количествах, а через два года, после разработки более простого метода синтеза, стало возможным серийное производство кортизона.
В 1950 г. Кендаллом и сотрудниками был синтезирован кортизол (гидрокортизон). Хенч, Кендалл и Райхштейн проводили его подробное исследование и клинические испытания, за что были удостоены Нобелевской премии.
Свою часть премии Кендалл разделил с несколькими другими сотрудниками, принимавшими участие в синтезе глюкокортикоидов. В дальнейшем синтез новых стероидов продолжался, а основные усилия были направлены на поиск препаратов с более избирательным действием и меньшей частотой побочных эффектов, чем у гидрокортизона. В 1955 г. Герцогом и его коллегами были синтезированы преднизон и преднизолон.
Практически одновременно с введением в медицинскую практику кортизона для клинического применения стал доступен и кортикотропин. В 1927 г. было доказано, что после удаления гипофиза у животных атрофируется кора надпочечников, а в 1933 г. выяснилось, что экстракты гипофиза вызывают у животных ее гипертрофию. В 1940-е гг. из гипофиза был выделен кортикотропин в чистом виде, а в 1960-е гг. – осуществлен его синтез.
В настоящее время глюкокортикоиды являются одними из самых используемых и высокоэффективных противовоспалительных препаратов.
Однако, несмотря на их высокую эффективность, они обладают огромным количеством побочных свойств. Поэтому в последнее время появилась тенденция к сокращению их использования, в особенности системного. И если раньше глюкокортикоиды были панацеей практически от всех воспалительных заболеваний и их назначали врачи каждой специальности – от дерматологов до пульмонологов и ревматологов, то теперь эти препараты являются средством запаса.
Применение их оправданно только в том случае, когда использовались уже все возможные лекарственные препараты из других групп, а лечебного эффекта достигнуто не было.
История тестостерона и анаболических стероидов
Возможность воздействия на процессы старения человека занимала умы ученых и исследователей с древнейших времен, заставляя их искать самые разнообразные способы борьбы со старостью.
Поиски средств сохранения молодости, здоровья и достижения долголетия предпринимались уже в Древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки и предпринимаются до сих пор. Из всех средств, применяемых для продления молодости, сохранения красоты, силы и здоровья в настоящее время, наиболее часто используются (а точнее, делаются попытки к их использованию) гормональные препараты, в том числе андрогены.
В Аюрведе, например, описаны методы лечения ожирения и импотенции при помощи введения ткани яичек. О влиянии кастрации на созревание и жизнь мужчины известно уже очень давно. Кастрация, проведенная у мальчика до периода полового созревания, останавливает развитие вторичных половых признаков.
В Китае было прекрасно известно о том, как влияют половые гормоны на поведение и здоровье человека. Еще в 725 г. в своей фармакопее «Бэньцао шии» Чэнь Цанци описывал использование плацентарной ткани, которая, как теперь известно, богата эстрогенами, а в XIV в. Чжу Чжэньхэн призывал к применению плаценты для лечения различных заболеваний, в том числе и половой слабости.
В 1378 г. Цзуци писал в своих трудах, что рост волос на лице мужчины определяется половыми гормонами – «внешним проявлением могущества мужского семени является борода». Подобно ему, Ван Шичжэнь в 1575 г. в своей книге «Лейюань» пишет, что «борода имеет отношение к почкам и яичкам». В 1596 г. в труде «Бэньцао ганму» Ли Шичжэнь рассказывал о многочисленных препаратах, которые изготавливались из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов.
Эти препараты предназначались для лечения таких мужских заболеваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм, импотенция и другие болезни, которые в наше время лечат андрогенами.
На Западе подобные наблюдения и соответствующие выводы были сделаны намного позже, лишь в XVIII в.: Теофил Броди (1722–1776), наблюдая результат выпадения функций половых желез мужских и женских кастратов, пришел к заключению, что каждый орган является местом образования специфической субстанции, которая поступает в кровь и оказывает свое определенное действие на весь организм.
Таким образом, он один из первых высказал предположение о гуморальной регуляции функций организма. В 1849 г. немецкий профессор Адольф Бертольд в ходе экспериментов доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек: он пересадил кастрированному петуху яички и тем самым сохранил у него облик петуха. Так Бертольд показал, что химические вещества, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали влияние на весь организм.
Несмотря на свою убедительность, опыты Бертольда, однако, не получили сразу широкого применения, были вскоре забыты, и лишь спустя много лет им было уделено заслуженное внимание, а применение лекарственных веществ животного происхождения получило научное признание.
В 1855 г. Клод Бернар установил принципы внутренней секреции, а в 1889 г. Броун-Секар определил, что каждая отдельная клетка организма выделяет особые вещества, поступающие в кровь. Его работами, а в дальнейшем и работами и других ученых было доказано, что все процессы в организме человека и животных находятся под регулирующим воздействием особых активных химических веществ, которые назвали гормонами.
Родоначальником заместительной терапии андрогенами считается выдающийся невропатолог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817–1894). Именно он в конце XIX в. предположил, что сексуальная и физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек, и активно развивал свою идею.
Основываясь на своих теориях, ученый стал приготавливать экстракты из семенников кроликов, а затем из семенников молодых быков.
В возрасте 72 лет он, как истинный исследователь, сделал себе самому подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки и морской свинки, после чего на заседании Французского научного общества сообщил о значительном улучшении физического самочувствия.
Его работа послужила началом массового увлечения введением препаратов тестикул с целью сохранения молодости в конце XIX – начале XX в. В 1926 г. профессор Чикагского университета Фред Котч пытался выделить чудесный экстракт, экспериментируя с фракционированием, экстрагированием и дистиллированием сотен килограммов бычьих яичек. Хотя, как выяснилось позднее, выводы Броун-Секара были результатом его собственного самовнушения, но после опубликования итогов испытания изготовленного им препарата у него нашлось много последователей. На фармацевтический рынок стали поступать в огромном количестве разнообразные препараты, приготовленные из всевозможных органов различных животных.
Процесс же непосредственного выделения и синтеза одного из андрогенов – тестостерона – шел относительно медленно из-за сложности строения его молекулы.
Только лишь в 1935 г. Эрнст Лако сумел выделить из тестикул быка «кристаллический мужской гормон», и в этом же году немецкий биохимик А. Бутенандт впервые выделил в чистом виде три половых гормона – эстрадиол, андростерон и тестостерон. Им было установлено, что в молекуле всех трех гормонов присутствует одинаковая структура, которая была названа стероидной.
Чуть позже югославский химик Леопольд Ружичка сообщил о методе синтеза тестостерона из холестерина, и тестостерона пропионат в 1937 г. стал первым лекарственным препаратом из группы андрогенных стероидов, выпускаемых фармацевтической промышленностью.
Через четыре года, в 1939 г., Ружичка и Бутан получили Нобелевскую премию за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. А через год после синтеза тестостерона было сообщено об успешном лечении мужского климакса эфиром тестостерона – пропионатом.
С этого времени началась эпоха препаратов андрогенов, применяемых для уменьшения симптомов мужского старения и широкая реклама всевозможных тестостеронсодержащих средств. Однако в большинстве случаев применение этого гормона не имеет медицинского обоснования, и лица, желающие продлить свою молодость и силу, не задумываются или не знают о множестве неприятных и часто даже опасных последствий такого лечения. Исследования по действию тестостерона на организм и сокращению побочных эффектов все еще продолжаются, а попытки сохранить молодость при помощи сомнительных препаратов и без наблюдения врача могут закончиться весьма плачевно.
