Голдштейн отправился в Японию и навестил Эндо, который к тому времени уже покинул «Санкё» и работал в токийском университете Ноко. Эндо сообщил Голдштейну, что, на его взгляд, никаких опухолей у собак не было – патофизиологи просто неверно интерпретировали увиденное. Он считал, что в кишечнике у собак просто скапливались большие количества неусвоенного лекарства. Эндо полагал, что аномалии – просто побочный эффект, так как собакам давали очень большие дозы препарата по сравнению с теми, что предполагалось назначать людям. Голдштейн также замечал странные структуры в клетках, испытавших воздействие очень высоких доз компактина. Возможно, опасения о токсичности компактина оказались преувеличены?
Голдштейн и Браун стремились выяснить, могут ли ингибиторы редуктазы в самом деле давать терапевтический эффект при лечении людей – особенно тех, кто подвержен максимальному риску, например пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Поэтому они подключили к работе двух врачей, Дэвида Билхаймера и Скотта Гранди, и решили проверить, может ли ловастатин снизить уровень ЛПНП. Для этого было решено провести небольшое клиническое исследование на шестерых пациентах с семейной гиперхолестеринемией, имевших высокие уровни холестерина и ЛПНП. Как рассчитывали и надеялись ученые, благодаря лечению ловастатином увеличилось количество рецепторов ЛПНП, а уровень ЛПНП-холестерина снизился примерно на 27 %.
Воодушевившись этими результатами, Браун и Голдштейн написали Вагелосу в «Мерк». Они объяснили, как лечение «отменяет генетический дефект», связанный с недостатком рецепторов ЛПНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, и предложили совершенно новаторский подход к лечению генетических заболеваний. «Можно не заменять гены, а пользоваться принципами регуляции, чтобы хорошие гены работали усерднее», – утверждали они. На тот момент прошло 10 лет после открытия компактина и три года с тех пор, как «Мерк» и «Санкё» отказались от разработки ингибиторов редуктазы. Голдштейн и Браун убеждали Вагелоса и «Мерк» возобновить эти работы «в кратчайшие сроки».
Через несколько месяцев в «Мерк» перезапустили большое клиническое исследование ловастатина, но только на пациентах из группы высокого риска, имевших запредельные уровни холестерина и страдавших сердечными заболеваниями. Функционеры по-прежнему опасались, что ловастатин обладает канцерогенными или иными токсическими свойствами. Новый директор по базовым исследованиям в компании «Мерк» доктор Эдвард Школьник полагал, что ловастатин может оказаться очень важным лекарством, если эти опасения удастся устранить, поэтому собрал группу, которой поручил провести комплексное исследование токсичности препарата. Браун и Голдштейн очень обрадовались, что Школьник подключился к проекту и стал отстаивать препарат, – все трое познакомились, еще когда работали в Общеклинической больнице штата Массачусетс. Позже Голдштейн и Школьник трудились в одной лаборатории в NIH, где крепко подружились. Вместе с бывшими коллегами Школьник отправился в Техас, чтобы максимально подробно разобраться в регуляции холестерина.
Голдштейн и Браун предложили продуманный эксперимент, который позволил бы определить, возникают ли поражения слизистой у животных непосредственно из-за действия препарата, либо их причина – в передозировке, что легко предотвратить. К восхищению Школьника, их гипотеза сработала как заклинание; никаких язв не возникло, канцерогенные процессы также отсутствовали. Школьник больше не сомневался, что ловастатин можно смело назначать людям.
Спустя два года исследований удалось выяснить, что ловастатин снижает уровень холестерина в плазме и в ЛПНП на 20–40 %. «Мерк» подала заявку на регистрацию препарата, и в августе 1987 г. она была одобрена FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).
Но даже с учетом хороших клинических результатов и одобрения FDA врачи по-прежнему серьезно сомневались в общей полезности препарата. В конце концов, цель лечения заключалась не в снижении уровня холестерина, а в снижении смертности. Чтобы проверить полезность статинов в долгосрочной перспективе, «Мерк» впоследствии организовала пятилетнее исследование с участием 4444 пациентов, применив статин следующего поколения (симвастатин, также называемый «Зокор»). Результаты превзошли все ожидания: исследование показало ошеломительное снижение смертности от коронарных заболеваний на 42 %.
Учитывая столь явную полезность препарата, статиновая революция стала раскручиваться по полной. Во многом благодаря применению этих лекарств смертность от сердечных заболеваний в США с тех пор, как Ансел Киз забил тревогу о холестерине, снизилась почти на 60 %.
Эта революция не могла бы состояться без открытий Брауна и Голдштейна, распознавших основные законы регуляции холестерина, без оригинальной идеи Эндо – искать естественные ингибиторы редуктазы в плесени, а также без упорства руководителей «Мерк» и горстки врачей.
В 1985 г. Браун и Голдштейн за свои достижения разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине (рис. 4.2). Вагелос в 1985 г. стал главным исполнительным директором «Мерк», и следующие 10 лет в истории компании были отмечены удивительными инновациями и коммерческим успехом.
А что Эндо? Оказалось, что Эндо не получил ни копейки за свое изобретение, долгое время его вклад в разработку статинов оставался непризнан. Эта ошибка была частично исправлена в 2003 г., когда в Киото состоялся симпозиум в честь Эндо, приуроченный к 30-летию открытия компактина. В своем посвящении Браун и Голдштейн отметили: «Без Эндо статины, возможно, так и не были бы открыты… Миллионы людей, чья жизнь продолжается благодаря статиновой терапии, обязаны этим Акире Эндо и тому, что он исследовал вытяжку из примитивных грибов».
Рис. 4.2
Джозеф Голдштейн и Майкл Браун. Фотография сделана в тот день, когда было объявлено, что они совместно получат Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1985 год
Фотография публикуется с разрешения Джозефа Голдштейна
Глава 5. Заклинившие акселераторы и отказавшие тормоза
Рак будет побежден не из-за жалости к больным и не из страха перед болезнью, а из любопытства – узнать, как и почему он возникает.
Герберт Уэллс
Велосипед в кампусе – дело обычное, поэтому студенты могли и не обратить внимания на один красный велик, каждый день пересекавший кампус Чикагского университета. Но если бы они присмотрелись более внимательно, то с удивлением заметили бы, что едет на нем элегантная седовласая женщина. Однако и тогда они бы не догадались, что этой заправской велосипедистке 88 лет и что она, бабушка пятерых внуков, – одна из наиболее прославленных американских ученых, незадолго до того удостоенная высочайшей гражданской награды в стране – Президентской медали Свободы.
Но Джанет Дэвисон Роули была именно такой. Важнейшее достижение Роули, одной из первых исследовательниц рака, было таково: именно она доказала, что рак является генетическим заболеванием. Хотя она занималась исследованием значительно более сложных проблем, чем метаболизм сахара у бактерий или регуляция холестерина у человека, она пользовалась тем же научным методом, что Моно и Жакоб, Браун и Голдштейн, а именно – определила ситуацию, в которой законы регуляции нарушаются, и выяснила, почему это происходит. Ее прорыв позволил по-новому объяснить рак и создать новый спасительный препарат.
Рис. 5.1
Джанет Роули по дороге в лабораторию
Фотография Дэна Драя. Публикуется с разрешения University of Chicago Magazine
Хромосомы и бумажные куклы
Джанет Дэвисон росла в Чикаго в годы Великой депрессии. Денег не хватало, семья была вынуждена часто переезжать из одного района в другой, поэтому маленькая Джанет сменила много школ. Из-за нужды она не могла позволить себе никаких роскошеств или экзотических увлечений. Отец познакомил ее с филателией, и девочка хорошо научилась анализировать мелкие детали. В юном возрасте она уже подмечала тонкие различия между выпусками, будь то период выпуска или другие характерные признаки. Она продолжала увлекаться филателией, и когда повзрослела, а умение распознавать закономерности впоследствии очень ей пригодилось.
Проучившись в старших классах всего два года, Дэвисон выиграла стипендию на обучение по специальной программе в Чикагском университете, что позволило ей в 15-летнем возрасте поступить в университет, а затем закончить курс высшей школы и получить степень бакалавра одновременно. Дэвисон преуспела в этой атмосфере требовательности и отзывчивости, серьезно заинтересовалась биологией и медициной. Затем она подала заявку в медицинскую школу при университете и получила возможность там учиться. Но в 1944 г. девушки могли попасть на эту специальность лишь по квоте: всего три места на курсе из 65 человек. Квота уже была заполнена, поэтому Дэвисон решила выждать год. Эта пауза не слишком ей помешала – ведь когда Дэвисон поступила на медика, ей было всего 20. Она получила степень по медицине в 1948 г. и на следующий день после вручения дипломов вышла замуж за сокурсника Дональда Роули.
