чем свидетельствует тот факт, что у пациентов с этими заболеваниями данный ген отсутствует достоверно чаще, чем в общей популяции.[196] В этой связи ген COMT в отношении шизофрении и биполярного аффективного расстройства рассматривается в качестве гена-кандидата как с позиционной, так и с функциональной точек зрения. Ген COMT обладает функциональным полиморфизмом, обусловленным заменой аминокислотного остатка валина на метионин в положении 108/158 (полиморфизм Val158Met). Метионин-содержащая аллель гена по сравнению с валин-содержащей кодирует фермент со значительно сниженной катаболической активностью. Низкая активность фермента приводит к накоплению дофамина, что в префронтальной коре, к примеру, может облегчать процессы, отвечающие за когнитивные функции. В нескольких исследованиях была показана ассоциация гена COMT с предрасположенностью к шизофрении, рекуррентной депрессии и биполярному аффективному расстройству, в том числе характеризующемуся быстрой цикличностью. При этих заболеваниях установлена ассоциация гена с активностью когнитивных процессов, в частности, протекающих в префронтальной коре, тенденцией к суицидальным поступкам и формированием ситуационных (стрессогенных) депрессий. Подобно гену транспортера серотонина, ген COMT определяет также и протекание различных органических функций – такая многогранная функциональность называется плейотропией.[115]
Фермент моноаминоксидаза (MAO) участвует в процессах внутриклеточной деградации дофамина, норадреналина и серотонина. Гены этого фермента расположены на хромосоме Xp. Полиморфизм гена MAO типа А связан с возникновением биполярного аффективного расстройства, что было показано в разных исследованиях, в том числе и в проведенном в Познанском центре. [106] Данная взаимосвязь главным образом затрагивает женщин. Выявлено, что ген MAO-A может также отвечать за некоторые личностные особенности (поиск новизны) и импульсивное поведение, а также может взаимодействовать с внешними факторами.
Совсем недавно внимание научного сообщества приковал к себе ген диацилглицерол-киназы s (DGKH), фермента фосфоинозитолового пути. Он был отобран по результатам геномного изучения взаимосвязей, в который вошли 550 000 случаев полиморфизма различных генов, как обладающий наиболее мощной ассоциацией с биполярным аффективным расстройством.[28] А как мы уже обсуждали в главе 7, фосфоинозитоловый путь является одной из наиболее существенных мишеней для действия стабилизаторов настроения первого поколения. Еще одно исследование выявило корреляцию между геном CREB, расположенным на хромосоме 2q, и депрессией, характеризующейся частыми обострениями, а также между геном GRK-3 (киназы рецептора G), расположенным на хромосоме 22q, и биполярным аффективным расстройством.[57]
Нейротрофный фактор мозга (BDNF) существенным образом влияет на процессы нейрональной передачи и нейропластичности в центральной нервной системе, а также на активность «первичных» и «вторичных» нейромедиаторов. BDNF играет важную роль в механизмах, управляющих когнитивными процессами, связанными с функциями гиппокампа и префронтальной коры. Ген BDNF расположен на хромосоме 11p13, и его самый часто встречающийся полиморфизм – замена валина на метионин в положении 66 (полиморфизм Val66Met). Данный полиморфизм обладает функциональным значением: валин-содержащая аллель ассоциируется с более высокой активностью системы BDNF. Молекулярно-генетические исследования у здоровых добровольцев показали, что метионин-содержащая аллель связана с ухудшением памяти и снижением активации структур гиппокампа при выполнении тестов на когнитивные функции. Во многих исследованиях было показано, что валин-содержащая аллель может играть роль в генетической предрасположенности к биполярному аффективному расстройству или некоторым из его форм (например, с быстрой цикличностью).[96] В наших работах получены данные, что данный вариант гена у пациентов с маниакально-депрессивной болезнью отвечает за более высокую эффективность когнитивных процессов, происходящих в префронтальной коре, и что данное явление наблюдается только при этом заболевании, но не у здоровых лиц и не у больных шизофренией.[224] Нейровизуализационные исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между валин-содержащей аллелью гена и увеличением объема гиппокампа и числом нервных синапсов в префронтальной коре. [203] Между геном BDNF и геном транспортера серотонина, как было обнаружено в последнее время, существует взаимодействие, которое регулирует активность отвечающей за эмоции нейрональной системы, включающей поясную извилину и миндалины.[38]
Оксидаза D-аминокислот (DAAO) – фермент, участвующий в метаболизме аминокислоты серин. Он является агонистом глицинового участка на глутаматергическом NMDA-рецепторе. В этой связи активность фермента в значительной мере связана с функцией глутаматергической системы. Ген DAAO расположен на хромосоме 13q, а, как известно, эта область связана с возникновением шизофрении. В последние годы была выявлена ассоциация данного гена и с предрасположенностью к маниакально-депрессивной болезни. На основе данных позиционного анализа были также обнаружены определенные корреляции между биполярным аффективным расстройством и другими генами, ранее считавшимися генами шизофрении. В частности, это относится к расположенному на хромосоме 1q42 гену DISC1 (работа которого при шизофрении нарушена) и гену нейрегулина-1, локализованному на хромосоме 8p. Причем последний из них демонстрирует ассоциацию с маниакальными состояниями, сопровождающимися возникновением инконгруентного аффекту бреда. Кроме того, к числу генов, отвечающих за предрасположенность к обоим заболеваниям, можно отнести уже обсуждавшийся ранее ген COMT.[57]
Особенности клинического течения маниакально-депрессивной болезни явились обоснованием для поиска генов-кандидатов среди генов, участвующих в регулировании цикличности биологических процессов. Одним из таких генов является универсальный для животных ген CLOCK (по первым буквам Circadian Locomotor Output Cycles Kaput). Экспериментальные работы, выполненные на мышах, показали, что нарушение функций этого гена соотносится с увеличением дофаминергической активности и приводит к возникновению сопоставимого с маниакальным поведения, которое стабилизируется введением солей лития.[215] В недавнем времени выяснилось, что упоминавшийся в предыдущей главе фермент гликоген-синтазы киназа 3 типа (GSK-3) может участвовать в процессах регулирования циркадных ритмов у млекопитающих, в том числе у людей.[116] Возможно, что влияние на GSK-3 является одним из ключевых механизмов действия таких нормотимиков, как соли лития или вальпроевой кислоты. Тем не менее, в контексте взаимосвязи с нарушениями циклических процессов при маниакально-депрессивной болезни молекулярно-генетических исследований гена GSK-3 на сегодняшний день не проводилось.
Нарушения, возникающие при неправильной работе некоторых из рассмотренных генов, непосредственно связаны с механизмами действия первого препарата из группы стабилизаторов настроения – солей лития. Имеющийся долгосрочный опыт его применения позволяет выделить группу больных, у которых терапия этим препаратом является оптимальной (литий-чувствительные респондеры). Возможно, что эта категория больных страдает особым подтипом биполярного аффективного расстройства. Молекулярно-генетические исследования, направленные на поиск ассоциированных с возможностью ответа на препараты лития характеристик, выявили корреляции с генами, участвующими в функционировании серотонинергической, норадренергической и нейротрофной систем, а также с генами, вовлеченными в процессы передачи сигнала внутрь клетки. Наши собственные исследования продемонстрировали наличие взаимосвязи между эффективностью профилактической терапии солями лития и генами транспортера серотонина, DRD1, COMT и BDNF.[233],[236] В дополнение к этому совсем недавно немецкие исследователи доложили о взаимосвязи между полиморфизмом гена GSK-3 и способностью лития потенцировать действие антидепрессантов.[1]
Полигенный характер наследования маниакально-депрессивной болезни позволяет с «генетических» позиций интерпретировать целый ряд особенностей и клинических проявлений. «Общие» для шизофрении и биполярного аффективного расстройства гены могут отвечать за возникновение психотических симптомов при маниакально-депрессивной болезни и являться основой для манифестации шизоаффективного расстройства. Меньшая «концентрация» генов биполярности, вероятно,
