Согласно этой активно разрабатываемой новой гипотезе изощренная система распознавания антител и вся соответствующая сеть регуляторных клеток и химических сигналов возникла лишь для того, чтобы предоставить организму более широкую свободу выбора касательно того, что не атаковать. По отдельности система врожденного иммунитета работает для организма, чья позиция всегда – твердое «нет», добавляет Макфол-Нгаи. Однако существо, где обитает большой набор других организмов, в определенном смысле представляющих собой «не свое», явно нуждается в применении более тонкого и избирательного подхода.
Среди разделяющих эти воззрения – Саркис Мазманян из Калифорнийского технологического института, углубляющийся в тонкости иммунных взаимодействий у безмикробных мышей, которым подселена микробиота определенного состава. Он и его коллега Юн Ли утверждают, что микробы, обитающие в нашем организме всю нашу жизнь, оказали более мощное влияние на эволюцию адаптивной иммунной системы, чем мимолетные встречи с болезнетворными микроорганизмами, раньше казавшимися нам главными игроками на этом поле. Ученые добавляют еще один смелый поворот: «Возможно, симбиотические микробы влияли на особенности эволюции и функционирования адаптивной иммунной системы более глубоко, чем патогены, – по-видимому, чтобы защищать и хозяина, и его микробиоту от вторгающихся инфекций» [101] (курсив мой).
Согласно такому подходу адаптивная иммунная система эволюционировала совместно с микробиомом, населенным куда плотнее. Так достигается и поддерживается тонкое динамическое равновесие. Микробам позволяют оставаться в организме-хозяине, поскольку они приносят ему пользу, однако их всё же следует держать в узде. Они должны находиться в нужном месте, им не разрешают плодиться где-либо еще. А потенциально опасные микроорганизмы все равно надо уничтожать. С другой стороны, хотя за микробами нужно следить, иммунной системе тоже не надо давать особой воли: она не должна чересчур сильно реагировать на присутствие разнообразных микроорганизмов. Если в этой части иммунного уравнения что-то пойдет не так, возникает долгое ненужное воспаление, а скорее всего – болезнь.
По ту сторону дуализма
Как лучше всего – сжато и ярко – изложить эти новые представления об иммунной системе? Стивен Хендрик из Калифорнийского университета в Сан-Диего описывает гипотезу Маргарет Макфол-Нгаи так: «Иммунная система действует, как охранник в клубе, приподнимая бархатную полосу для полезных бактерий, но давая от ворот поворот их менее желательным собратьям». Другие иммунологи уже предложили более детальные версии, и каждый норовит украсить свое описание собственными метафорами, лишь бы заполнить брешь, оставшуюся на месте всех этих разговоров о войне против захватчиков; таких разговоров теперь многие ученые стараются избегать. Свой взгляд на картину в целом предложил Жерар Эберл, сотрудник Института Пастера. Он делит историю развития теорий иммунной системы на три этапа. По его мнению, наше теперешнее (более детальное, чем прежде) понимание взаимодействия микробов с организмом-хозяином означает, что нам следует отказаться от примитивных концепций того, что является патогеном, как и от однобокого представления об иммунитете.
Эберл показывает, как нужно модифицировать изначальную идею о том, что адаптивная иммунная система призвана проводить разграничение между «своим» и «не своим» (Я и не-Я). Слишком уж много примеров чужеродных агентов, которые не вызывают иммунного отклика. Полезнее, считает ученый, рассматривать иммунную систему как реагирующую главным образом на по-настоящему опасные сигналы (как и полагали еще в 1990-х годах). Можно по-прежнему считать, что она толерантна по отношению к «своим», но теперь в понятие «свои» входят, например, микробы, которые приносят пользу организму-хозяину.
Однако, по мнению Эберла, такое рассуждение заходит недостаточно далеко. В сущности, пока это по-прежнему дуалистическая теория, где всё вращается вокруг суждений о добре и зле. «Добро – это нормальное „свое“ и микробы, которые находятся с ним во взаимовыгодном сотрудничестве, тогда как зло – это измененное „свое“: к примеру, погибшие клетки, которые распространяют опасные сигналы, или патогенные микробы, которые меняют антигенный ландшафт нормального „своего“». [102]
Однако возникает большая проблема: все подробности механизмов клеточного отклика трудно объединить в такую схему. Придерживаясь дуалистической концепции, мы волей-неволей вынуждены изобрести два класса воспалений. Должен существовать нормальный уровень воспаления (физиологический или гомеостатический), который помогает системе сохранять стабильность – например, способствуя тому, чтобы компоненты кишечной микробиоты оставались там, где следует, а не разбредались куда попало. Повреждение тканей или присутствие патогенов запускают более острую реакцию, приводя к «полномасштабному» воспалению; это знакомая нам краткосрочная реакция на возникшую проблему.
Но такое объяснение не очень-то применимо к тому, что мы реально видим, настаивает Эберл. Дуальности нет, а есть непрерывность. Подобно литературному критику или культурологу, он описывает клеточный мир как систему, где всё зависит от контекста. В иммунной системе, рассматриваемой как континуум, «микробы находят путь среди оттенков добра и зла». Конкретный оттенок определяется взаимодействием с организмом-хозяином и может меняться в зависимости от хозяина, ткани, времени. Иммунная система формирует микробную среду, которая позволяет организму сосуществовать с микробами. Речь не идет о борьбе добра и зла; «это скорее равновесие между микробами и хозяином, как раз и создающее суперорганизм».
Этот суперорганизм живет в состоянии динамического равновесия. Организм, который, подобно нам с вами, сосуществует с постоянно обновляющейся популяцией микробов, должен поддерживать баланс между гостеприимством и враждебностью. На этот баланс могут влиять различные факторы среды: поступающие в систему химические вещества, пища, микробы. Могут смещать его и изменения в организме-хозяине, вызванные в свою очередь мутацией, повреждением или другими типами стрессовых воздействий. Организмам, сталкивающимся с этой проблемой, требовалось выработать в процессе эволюции определенную систему, которая (в нормальном состоянии) будет, как правило, реагировать на изменения так, чтобы в системе сохранялось равновесие. «Наша иммунная система идеально приспособлена для выполнений такой функции», – подчеркивает Эберл.
Для описания динамического аспекта описываемых процессов он прибегает к метафоре из области механики. «Иммунная система суперорганизма никогда не находится в состоянии покоя. Это как с пружиной: чем больше микробов колонизируют экологические ниши организма-хозяина или ведут себя, как патогены, тем сильнее они сжимают пружину иммунитета и тем сильнее пружина иммунитета стремится вернуть микробы в прежнее состояние. У безмикробных животных иммунная пружина близка к состоянию покоя, но у животных, выросших в нормальном микробном мире, она всегда находится под нагрузкой. Это напряжение необходимо для поддержания гомеостаза».
Расскажу об одной серии экспериментов, которая дала результаты, показывающие, как иммунная система помогает формировать ниши, занимаемые микробами. Если вы накачаете мышей (или людей) антибиотиками, уничтожающими почти всю богатую микробную жизнь в кишечнике, для таких мышей (или людей) возникнет очень большой риск заражения устойчивым к действию антибиотиков штаммом Enterococcus – обычного кишечного жителя, иногда любящего пошалить. При нормальных условиях в подобной ситуации другие организмы, живущие в кишечнике, начали бы посылать сигналы, побуждающие эпителиальные клетки, которыми устлана внутренняя поверхность кишечника, выделять антимикробные пептиды, сдерживающие рост популяции Enterococcus. Эксперименты показали, что восстановить внутреннее производство антимикробных агентов у мышей можно, просто вводя им липополисахарид – вещество, молекулы которого находятся на поверхности клеток тех бактерий, которых у безмикробных мышей нет [103]. Липополисахарид идентифицируется рецептором клеток организма-хозяина, входящих в состав системы врожденного иммунитета, после чего клетки начинают вырабатывать нужные антимикробные пептиды. По выражению Эберла, симбиотическая микробиота «дергает иммунитет за ниточки». Ниточки ли, пружины ли приводят иммунную систему в действие – суть гипотезы от этого не меняется: антимикробные вещества помогают формировать в кишечнике экологическую нишу, которая позволяет бактериям-симбионтам процветать, однако токсична для потенциальных патогенов, вроде устойчивого к антибиотикам Enterococcus.
