Мы все-таки не можем (по крайней мере из-за этических соображений) заменять у людей один набор бактерий на другой, но мыши против такой операции не возражают. И что бы вы думали? Упомянутая идея не выдержала экспериментальную проверку. Да и вообще она не кажется такой уж логичной. Похоже, люди толстеют не из-за того, что запихивают в себя много сложных углеводов (которые, вероятно, составляли более значительную долю в рационе наших предков), а из-за того, что потребляют больше жиров и рафинированного сахара вместе с продуктами, перед которыми нам сейчас трудно устоять. Но такие вещества, полагаем мы, перевариваются в желудке и кишечнике, причем по большей части без всякой помощи со стороны микробов. Однако возьмите безмикробных мышей и вырастите их на диете с высоким содержанием жиров и сахара – и они не наберут вес, как их собратья с полным набором кишечных бактерий, выращенные на таком же рационе. Значит, наши микробы, возможно, не просто расщепляют крупные молекулы, а делают что-то еще, и это «что-то» как раз и приводит к ожирению? Чем же они таким занимаются?
Чтобы сохранить ясность взгляда, можно применить такую стратегию: сосредоточимся на более мелких классификационных подразделениях бактерий. Все-таки Firmicutes – это целый филум, крупная эволюционная категория. Может быть, особую роль в данном случае играет какой-то класс или даже вид, входящий в состав этого филума? Здесь может оказаться полезным проследить за изменениями кишечной микробиоты у людей, теряющих вес.
Да-да! У тучных людей, которым удается похудеть, меняется кишечный микробиом. Это наблюдается при уменьшении веса, достигаемом самыми разнообразными методами, в числе которых всякого рода диеты (иной раз довольно жестокие) и даже операции по созданию обходного желудочного анастомоза [118], меняющие саму анатомию пищеварительной системы для снижения уровня абсорбции питательных веществ.
Изменения здесь не всегда одни и те же. Некоторые индивидуальные случаи поражают. Устрашающе тучный человек, за четыре месяца скинувший 51 килограмм из своих 175 в ходе широко разрекламированного исследования, проведенного в Шанхайском университете Джао Тонг, продемонстрировал резкий сдвиг микробиомного состава – от 35 % Enterobacteria до пренебрежимо малых их количеств после потери веса.
Те же Enterobacteria, скармливаемые безмикробным мышам, также заставляли их набирать больше веса при высокожировой диете по сравнению с контрольной группой мышей, хотя при обычном мышином рационе такого различия не наблюдалось. Здесь мы сталкиваемся с неожиданным (возможно) влиянием иммунной системы на процессы регуляции массы тела. Данная бактерия вырабатывает один из липополисахаридов, входящих в состав клеточной стенки и распознаваемых системой врожденного иммунитета. Помимо прочего, это вещество может при введении в мышиный организм увеличивать его инсулинорезистентность (невосприимчивость к инсулину) и приводить к ожирению в рамках реакции, связанной с воспалительным откликом.
Итак, этот конкретный пациент мог набрать лишний вес из-за того, что в нем обитал данный вид бактерий, и мог похудеть, избавившись от этого микроба, отчасти благодаря строго контролируемой четырехмесячной диете из «цельнозерновых, традиционной китайской целебной пищи и пребиотиков», которая способствовала выведению Enterobacteria из организма.
Такая же диета, применяемая на протяжении 9 недель в ходе эксперимента на более чем 100 участниках, привела к некоторой потере веса и к бактериальным изменениям, однако первый объект все-таки оказался пока наиболее ярким подтверждением действенности такого метода (впрочем, и диета, по западным меркам, применялась довольно радикальная) [119].
Но это лишь одно исследование из многих, пусть и весьма интригующее. Микробиом – сложная система, и за ожирение вряд ли отвечает какой-то один-единственный вид бактерий. Вероятно, не существует некой единственной причины ожирения ни для людей в целом, ни для отдельного человека. Любая попытка составить схему причинно-следственных связей для таких случаев оканчивается путаницей и неразберихой.
Мартин Блейзер и Лаура Кокс предпочли упростить картину, сведя ее к четырем основным влияниям [120]. По их мнению, ожирению способствуют высококалорийное питание, гены, физиологические сдвиги и состав микробиома. Сложности возникают из-за того, что любые из первых трех факторов могут действовать независимо от микробных особенностей, однако они могут меняться (к лучшему или к худшему) под воздействием микробиоты. Когда развитие нормальной кишечной микробиоты нарушается (скажем, при родах с помощью кесарева сечения или при пичкании новорожденных антибиотиками, чем особенно интересуется Блейзер), организм может быть склонен к развитию ожирения в более поздние годы.
Эти разнородные причины приводят к главному результату посредством многообразных эффектов. В рамках данной схемы авторы без особого разбора именуют процессы, протекающие независимо от микробов, «множественными механизмами, работающими в организме-хозяине». К другим процессам, на которые микробиом все-таки влияет, относятся получение энергии, метаболическое сигнализирование, а также (из-за воздействия на иммунную систему) воспалительные процессы.
Авторы подытоживают свои умозаключения довольно красивой диаграммой. Но эффекты в каждом из трех классов могут меняться, к тому же они не обязательно независимы, так что пока получается чрезмерно упрощенная картина, не отражающая всей сложности происходящего.
Впрочем, имеет смысл отметить один сценарий, когда непредсказуемость выходит за рамки возможностей, указанных авторами. Речь идет об одной из главных причин, по которым избыточная масса тела так беспокоит вашего лечащего врача, – о комплексе изменений, который именуется метаболическим синдромом. Его часто связывают с тучностью, особенно в области талии. Он проявляется как сочетание высокого уровня содержания в крови жирных триглицеридов и сахаров, низкого уровня содержания липопротеина высокой плотности (известного в широких кругах общества как «хороший холестерин») и высокого кровяного давления. Совместно это весьма мощный набор факторов риска для диабета второго типа, инфаркта и инсульта. Синдром в целом опять-таки связан с воспалительными процессами, особенно с теми, в которые вовлечены клетки, накапливающие жир и являющиеся источником целого ряда активирующих цитокинов. В данном случае слабое воспаление может являться следствием метаболического синдрома.
И наоборот: воспаление, вызванное иными причинами (в том числе изменением состава кишечной микробиоты), может стать прелюдией к развитию метаболического синдрома – скажем, препятствуя воздействию инсулина. Это согласуется с результатами некоторых исследований, показывающими, что микробная популяция меняется у пациентов с выраженным диабетом второго типа – весьма распространенной его разновидностью, возникающей из-за того, что клетки организма отказываются реагировать на инсулин. Впрочем, при диабете происходят масштабные метаболические сдвиги, несомненно, отражающиеся и на составе микробиоты.
Диабет первого типа возникает из-за снижения содержания клеток, производящих инсулин в поджелудочной железе. Это происходит, когда они подвергаются атаке со стороны иммунной системы. Как и в случае ряда других аутоиммунных заболеваний, некоторые ученые также связывают эти процессы с изменениями в микробиоме. Вот как новые представления об иммунной системе, вкратце описанные в предыдущей главе, могут собирать воедино результаты множества других исследований, призванных разобраться в особенностях заболеваний, чьи причины зачастую установить очень трудно.
Огонь по своим
Обсуждавшиеся в прошлой главе новые представления об иммунной системе, возникшие благодаря изучению ее (обычно мирного) сосуществования с триллионами микробов, естественным образом вызывают вопрос: а если что-то пойдет не так? Воспаление не в том месте или не в то время (возможно, вообще в любое время, то есть постоянное) – один из вариантов вредоносной реакции организма на какие-то нарушения в передаче иммунных сигналов. Другой вариант может возникать, когда клетки наших собственных органов и тканей становятся мишенью активизировавшегося иммунного оружия. Такого рода неверное наведение системы, предназначенной для защиты организма от различных опасностей, становится причиной многих аутоиммунных заболеваний. Диабет первого типа – лишь один пример.
