Опыт Шоупа показал не только то, что рога кроликов содержали в себе вирусы. Он продемонстрировал, что вирусы создали рога из зараженных клеток. После этого открытия Шоуп передал свои образцы зараженных тканей Ру, который продолжал исследовать их на протяжении десятилетий. Ру впрыснул зараженную жидкость в тело кроликов и обнаружил, что это не привело к возникновению безвредных рогов. Вместо этого у кроликов развился рак, и они погибли. Благодаря своему исследованию, связавшему рак и вирус, Ру получил Нобелевскую премию по медицине в 1966 году.
Открытия, совершенные Шоупом и Ру, заставили ученых более пристально изучать опухоли других животных. У коров иногда возникают чудовищные наросты из видоизмененной кожной ткани размером с грейпфрут. У многих млекопитающих, от тигров и дельфинов до человека, появляются бородавки. В редких случаях бородавки могут сделать человека «рогатым кроликом». В 80-х годах XX века мальчик из Индонезии по имени Деде начал обрастать бородавками, которые со временем полностью покрыли кожу на руках и ногах. В итоге он не смог больше работать и оказался в составе шоу уродов под прозвищем «человек-дерево». Сообщения о Деде просочились в СМИ, и в 2007 году врачи удалили больше шести килограммов бородавок с тела Деде. С того момента им пришлось продолжать удалять хирургическим путем все вновь появляющиеся бородавки. Наросты на теле Деде, как и все остальные, возникающие на людях и других млекопитающих, как оказалось, вызваны одним вирусом — тем же самым, от которого у кроликов вырастали рога. Его назвали «вирус папилломы», от латинского papilla (почки или бутоны).
В 1970 году немецкий исследователь Гаральд фон Хаузен (Harald zur Hausen) выявил, что вирусы папилломы могут представлять гораздо более значительную угрозу здоровью человека, чем просто возникновение бородавок. Он задался вопросом, способны ли вирусы вызывать опухоли в шейке матки. Предыдущие исследования случаев заболевания раком шейки матки выявили, что его протекание было сходно с венерическими заболеваниями. У монахинь, например, рак шейки матки возникает гораздо реже, чем у обычных женщин. Некоторые ученые выдвигали предположения о том, что рак шейки матки вызывает вирус, передающийся половым путем. Хаузен решил выяснить, можно ли винить в этом вызывающие рак вирусы папилломы.
Хаузен доказывал, что если это правда, то гены ДНК вирусов можно обнаружить в раковых опухолях. Он собрал результаты биопсии и не торопясь изучал содержащуюся в них ДНК на протяжении нескольких лет. В 1983 году он обнаружил в образцах ДНК вирусов папилломы. Продолжая исследовать образцы, Хаузен обнаруживал все новые штаммы вируса папилломы. С момента публикации результатов исследования ученые обнаружили сотню разных штаммов вируса папилломы человека (сокращенно — ВПЧ). За свои заслуги Хаузен получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии в 2008 году.
Это исследование Хаузена вирусов папилломы оказалось под пристальным вниманием медиков во многом из-за огромного количества вызываемых раком шейки матки смертей. Опухоли, вызываемые ВПЧ, могут вырастать до таких размеров, что повреждают матку или кишечник. Возникающее вследствие этого кровотечение может привести к смерти. Рак шейки матки убивает примерно, 270 тысяч женщин ежегодно, уступая только раку груди и раку легких.
Все случаи летального исхода имели место у женщин, заразившихся ВПЧ. Заражение начинается, когда вирус внедряет ДНК в клетку-носитель. ВПЧ специализируется на заражении клеток эпителия, из которых состоит большая часть кожи и слизистых ободочек. Гены вирусов в итоге проникают в ядро клетки, в котором содержатся собственные гены клетки. Затем клетка считывает гены ВПЧ и начинает воспроизводить белки вирусов. Эти белки, в свою очередь, начинают видоизменять клетку.
Многие другие вирусы, такие как риновирусы или вирусы гриппа, размножаются очень активно. Они стараются в короткий срок произвести как можно больше себе подобных, пока клетка-носитель не переполнится вирусами. В конце концов оболочка клетки разрывается, и клетка умирает. ВПЧ использует совсем другую стратегию. Вместо того чтобы убивать клетку-носителя, вирус заставляет ее делиться. Чем больше зараженных клеток — тем больше и вирусов.
Ускорение процесса деления клеток — большое достижение для вируса, имеющего всего восемь генов. Нормальный процесс деления клетки безумно сложен. Клетка «решает» начать процесс деления в ответ на внутренние и внешние сигналы, мобилизуя целую армию молекул для своей реорганизации. Ее внутренний, состоящий из нитей, скелет растягивает содержимое клетки к ее противоположным концам. В то же время клетка производит копию своей ДНК — 3,5 миллиарда «букв», организованных в 46 пучках, называемых хромосомами. Клетка затем перемещает эти хромосомы к одному из своих концов и выстраивает внутри себя перемычку. Во время всей этой суеты за процессом деления «наблюдают» молекулы-надзиратели. Если им кажется, что процесс деления клетки пошел неправильно, например, если у клетки имелся дефект, делающий ее раковой, то молекулы-надзиратели вынуждают клетку совершить самоубийство. ВПЧ может управлять всеми этими процессами, производя лишь несколько белков, вмешивающихся в важнейшие стадии цикла деления и ускоряя его без убийства клетки.
Многие клетки растут быстро сразу после появления, но потом их рост замедляется или даже останавливается. Клетки эпителия, которые инфицирует ВПЧ, продолжают расти в течение всей жизни. По мере деления они производят новый слой клеток, который вытесняет слой клеток, расположенный над ним. По мере того как клетки делятся и приближаются к поверхности, они становятся отличными от своих прародителей. Они начинают производить больше твердого белка под названием кератин (из него состоят наши ногти и лошадиные копыта). Наполненные кератином клетки верхнего слоя кожи лучше переносят воздействие Солнца, химикатов и температуры. Однако постепенно верхний слой клеток отмирает, и новый слой занимает его место.
Такая система означает, что ВПЧ приходится жить на конвейерной ленте. По мере того как зараженные ВПЧ клетки делятся, они перемещаются все ближе к поверхности и своей смерти. Вирусы чувствуют, что клетка-носитель приближается к поверхности, и изменяют тактику. Вместо ускорения процесса деления они заставляют клетку производить много новых вирусов. Когда клетка достигает поверхности, она выбрасывает множество вирусов ВПЧ, чтобы те искали новых носителей.
В большинстве случаев заражения человека ВПЧ между вирусом и носителем устанавливается баланс. Быстрорастущие зараженные клетки не успевают нанести вред здоровью, потому что организм сбрасывает их. Вирус в то же самое время использует клетки эпителия как фабрики для новых вирусов, способных передаваться новому носителю при кожном контакте или сексе. Поддерживать баланс помогает и иммунная система, убирая некоторые зараженные клетки. (Древообразные наросты Деде были следствием генетического дефекта, который помешал его организму обуздать вирус.)
Этот баланс между вирусом и носителем существовал сотни миллионов лет. Чтобы реконструировать историю ВПЧ, ученые сравнили генетические последовательности различных штаммов и обратили внимание на то, каких животных они заражали. Выяснилось, что ВПЧ заражают не только млекопитающих, таких как люди, кролики и коровы, но и других позвоночных (птиц и рептилий). Каждый из штаммов обычно заражает только один вид или несколько родственных видов. Основываясь на их родстве, Марк Готтшлинг (Marc Gottschling) из Мюнхенского университета утверждал, что первые яйцекладущие наземные позвоночные, предки млекопитающих, уже были носителями ВПЧ 300 миллионов лет назад.
По мере того как от этого древнего млекопитающего посредством эволюции происходили новые виды, ВПЧ также видоизменялся. Согласно результатам исследований вирусы начали специализироваться на разных типах тканей своих носителей. Вирусы, вызывающие бородавки, например, адаптировались, чтобы заражать клетки кожи. Другие приспособились к слизистым оболочкам во рту или на других открытых поверхностях. В большинстве случаев эти вирусы мирно сосуществуют со своим носителем. Две трети здоровых лошадей несут в себе штаммы ВПЧ, названные BPV1 и BPV2.
Эволюция сделала некоторые вирусы более подверженными формированию раковых клеток, чем другие, но исследователи не могут сказать, чем это обусловлено.
На протяжении тысяч поколений ВПЧ приспосабливались к определенным носителям, но время от времени они передавались новым биологическим видам. Множество человеческих ВПЧ имеют самое близкое родство с ВПЧ, заражающими виды, не имеющие такого родства с людьми, например лошадей, а не с ВПЧ наших близких родственников приматов. Для передачи вируса потребовалось всего лишь соприкосновение кожи.
