Весной 1528 года Писарро отправился в Испанию, где встретился с королем Карлом I. Король выслушал его доклад об экспедиции в земли, богатые золотом и серебром, и обещал помочь ему. Писарро получил официальное разрешение на завоевание Перу. Он привлек к мероприятию множество друзей и родственников: среди них были его братья Эрнандо, Хуан, Гонсало, Франсиско де Орельяна, будущий исследователь Амазонки, а также его двоюродный брат Педро Писарро.
Третья и последняя экспедиция Писарро началась 27 декабря 1530 года. Он отплыл из Панамы в Перу на трех кораблях, затем сто восемьдесят человек высадились у Эквадора и отправились в Тумбес, обнаружив город разрушенным. Они основали первое испанское поселение в Перу, Сан-Мигель-де-Пьюра. Вскоре появился посланник Инки Атауальпы, пригласивший Писарро на встречу. В это время шла Гражданская война инков, кроме того, большое количество воинов инков погибло от оспы и кори, завезенных испанцами. Атауальпа отдыхал в северном Перу после победы над своим братом Уаскаром. После двухмесячного перехода экспедиция пришла к Атауальпе. Тот, тем не менее, отказался быть вассалом испанского короля и менять веру. Несмотря на то, что у испанцев было менее двухсот солдат и двадцати семи лошадей против 80-тысячной армии инков, Писарро атаковал и одержал победу в битве при Кахамарке, взяв Атауальпу в плен и заключив в комнате выкупа. Несмотря на выполнение обещания заполнить одну комнату золотом, а две серебром, он был обвинен в убийстве своего брата и заговоре против Писарро, а затем казнен.
После казнения Атауальпы, сопротивление инков на севере империи в течение двух лет возглавлял его военачальник Руминьяви, в то время как на юге империи испанцы нашли себе союзников из рядов самих инков. Столица инков, город Куско, была покорена испанцами в 1536 году. Инка Манко Инка Юпанки, в качестве законного правителе, вынужден был из-за жестокого обращения испанцев, с небольшим количеством приверженцев скрыться в горный регион Вилькабамба, где господство инков продолжалось еще около тридцати лет в Новоинкском государстве. В 1572 году последний правитель инков — Тупак Амару был обезглавлен. Это обозначило конец империи Тауантинсуйу. Государство было разграблено, культура инков разрушена. Покоренные инки вошли в состав народности кечуа.
Завоевания Хименеса де Кесады
В апреле 1536 года из города Санта-Марта на карибском побережье вышел отряд в восемьсот человек под предводительством Гонсало Хименеса де Кесады, направленный испанским губернатором для разведки и завоевания внутренних областей Колумбии. Во многом это было вызвано широко разнесшемся слухом о мифической стране Эльдорадо. В течение почти девяти месяцев отряд Кесады продвигался к землям чибча, встречаясь по пути с множеством препятствий. Более шестисот человек погибло от болезней, пало в стычках с индейцами. В 1537 году оставшаяся часть отряда из менее чем двухсот человек достигла плато Кундинамарка. Ослабленные междоусобными войнами и нападениями соседних племен чибча, к тому же сначала принявшие испанцев за богов, оказали совершенно незначительное сопротивление. В 1539–1540 годах важные завоевания на территории нынешней Колумбии в провинциях Ансерма и Кимбайя осуществил маршал Хорхе Робледо, в составе экспедиций которого принял участие «первенствующий хронист Индий» Педро де Сьеса де Леон. К 1541 году земли чибча-муисков полностью вошли в состав Новой Гранады. Ее столицей стал город Санта-Фе-де-Богота, основанный Гонсало Кесадой 6 августа 1538 года на месте сгоревшей индейской крепости Факаты.
Сокровища, захваченные конкистадором Гонсало Хименесом де Кесадой на территории Колумбии у чибча-муисков, составили меньшее количество, чем захваченное Франсиско Писарро у инков, как видно из доклада королевских чиновников Хуана де Сан Мартина и Антонио де Лебрихи, принявших личное участие в походе (июль 1539 года).
В 1543 году три португальских купца стали первыми европейцами, достигшими и непосредственно торговавшими с Японией. Согласно Фернану Мендешу Пинту, который принимал участие в этом путешествии, они прибыли в Танегасиму, где произвели впечатление на местных жителей огнестрельным оружием, которое японцы в скором времени смогли скопировать и производить в больших количествах.
Для завоевания Филиппин король Филипп II направил Андреса Урданету. Урданета согласился отправиться к Филиппинам, однако отказался руководить экспедицией, и вместо него был назначен Мигель Лопес де Легаспи. Экспедиция вышла в море в ноябре 1564 года. Спустя долгое время, 1 июня 1565 года, испанцы высадились на Себу, но вскоре должны были отплыть к 38-му градусу северной широты, чтобы успеть воспользоваться попутными ветрами.
Он полагал, что пассаты Тихого океана дуют по большому кольцу, так же как и в Атлантике. Если в Атлантическом океане корабли использовали Volta do mar, который приводил их обратно к Мадейре, то, как они предположили, если они отплывут на север перед движением на восток, им будут сопутствовать пассаты, которые помогут вернуться к побережью Северной Америке. Эти расчеты подтвердились, и экспедиция, возвращаясь, оказалась у побережья Калифорнии около мыса Мендосино, а затем отправились вдоль побережья на юг. Корабль прибыл в Акапулько 8 октября 1565 года, преодолев двенадцать тысяч миль (двадцать тысяч километров) за сто тридцать дней. Четырнадцать членов экипажа погибли в пути; только Урданета и Фелипе де Сальседо, племянник Лоопеса де Легаспи, имели достаточно сил, чтобы бросить якорь.
Таким образом был открыт транстихоокеанский испанский торговый маршрут между Мехико и Филиппинами. Долгое время этим путем следовали Манильские галеоны, обеспечивающие торговые связи между Китаем, Америкой и Европой через комбинацию транстихоокеанских и трансатлантических маршрутов.
Новый путь к Индонезии и Филлипинам, но уже из Южной Америки, был разведан в ходе экспедиции, в которой принял участие в качестве капитана одного из кораблей известный космограф и мореплаватель Сармьенто де Гамбоа. Перуанский губернатор Гарсия де Кастро приказал подготовить армаду для открытия и заселения островов Авачумби и Ниначумби, которые, согласно инкским легендам, были найдены в Южном море правителем Тупаком Инкой Юпанки. Генералом экспедиции был выбран его племянник — Альваро де Меданья. Корабли вышли из порта Кальяо 19 ноября 1567 года. Несмотря на возникшие разногласия между генералом и Сармьенто, они прибыли кархипелагу Соломона, который подчинили королевской короне. Взаимные упреки продолжились в январе 1569 года в порту Сантьяго, в Колима (Мексика), однако считается достаточно вероятным, что мореплаватели все же достигли берегов Австралии.
