Чтобы встретить захватчика, у великого персидского царя в Малой Азии имелась армия, не намного превышающая армию Александра, собранная под командованием сатрапов западных провинций у города Зелея. Под их началом находился также отряд греческих наемников — воинов-профессионалов, а они представляли куда более серьезную угрозу армии македонского царя, нежели остальные силы персов. Связь с Македонией, то есть своей базой, у Александра могла осуществляться только через узкое место Геллеспонта, и он, удаляясь от него, рисковал быть начисто отрезанным от своего тыла, своих резервов. Для персидских военачальников разумной была бы стратегия заманивания греческой армии за собой в глубь страны, избегая до поры прямого столкновения, на чем настаивал командир греческих наемников родосец Мемнон.
Граник. Кодекс чести персидской знати, или неприятие всерьез противника, не позволил персам принять эту стратегию, и Александр застал их поджидающими его армию на берегу реки Граник. Это был в основном конный бой, в котором общий кодекс чести заставил македонцев и персов завязать рукопашную схватку, и в конце дня остатки персидской армии спасались бегством, оставляя захватчику открытыми большие дороги Малой Азии. Теперь Александр мог осуществить первую часть принадлежащего ему как главнокомандующему эллинов плана освобождения греческих городов Малой Азии, чего так долго публично требовали энтузиасты панэллинизма: Александр двинулся к старой лидийской столице Сарды, резиденции персидского наместника по эту сторону Тавра, и сильный город сдался без боя. После этого во всех греческих городах Эолии и Ионии пали дружественные Персии правительства олигархов и тиранов и были установлены демократические порядки под надзором командиров отрядов армии македонского царя. Только там, где города защищались гарнизонами, состоящими на службе у Персии, и укомплектовывались в основном греческими наемниками, освободитель мог ожидать вероятность сопротивления. На самом же деле из Эфеса гарнизон бежал, лишь узнав о поражении на Гранике; правде, Милет пришлось осаждать. Персидский флот напрасно пытался снять с города осаду, и Милет не мог долго устоять против штурмующей армии македонцев. Только в Галикарнасе Александр впервые встретился с упорным сопротивлением, куда Мемнон с сатрапом Карии собрали все наземные силы, еще остававшиеся у Персии на западе. С наступлением зимы Александр захватил сам город, но две его укрепленные цитадели еще долго выдерживали осаду.
Тем временем македонский царь ясно давал понять, что он пришел сюда не просто чтобы отомстить персам, не просто чтобы вести карательную войну, а чтобы стать царем Персии. В завоеванные провинции он назначал македонских наместников, а в Карий вернул власть княжне местной династии Аде, которая приняла его как сына. Зимой, пока Парменион, его заместитель на посту главнокомандующего, продвигался по центральному плато, подчиняя провинцию Фригия, Александр прошел берегом моря, где ему сдались ликийцы и поклялись в верности греческие города прибрежной Памфилии. Горы в глубине материка были местом обитания воинственных племен, которые персидские власти так и не смогли себе подчинить. Для их завоевания у Александра не было времени, но он штурмом взял некоторые из их крепостей, чтобы держать их под контролем, и прошел по всей их территории, после чего свернул на север от Памфилии в глубь материка.
Весной 333 г. он прошел прибрежной дорогой в Пергу, миновав утесы гор Клаймакс благодаря своевременной перемене ветра. Падение уровня моря во время этого перехода, вследствие чего Александр и смог пройти этой дорогой, было истолковано льстецами Александра, включая историка Каллисфена, как знак божественной милости. Миновав Пергу, он пришел в Гордий, фригийский город, где разрешил знаменитую задачу с Гордиевым узлом, который мог быть развязан только будущим правителем Азии; Александр рассек его мечом. Но этот рассказ, возможно, является апокрифическим или, по крайней мере, искаженным. Здесь до него дошло известие о смерти Мемнона, талантливого полководца персов и командующего их флотом. Александр немедленно извлек выгоду из этого известия и, оставив Гордий, быстро двинулся на Анкиру, а оттуда на юг через Каппадокию и Киликийские ворота. В Киликии его на время задержала лихорадка. Тем временем Дарий со своей огромной армией подошел к восточной стороне горы Аман. Разведка с обеих сторон ошиблась, и Александр уже разбил лагерь у Мириандра, когда узнал, что Дарий находится на его тыловых коммуникациях в Иссе. Повернув сразу же навстречу Дарию, Александр обнаружил его армию растянутой вдоль реки Пинар. Здесь Александр одержал решительную победу. Персы были разгромлены, Дарий бежал, оставив свою семью в руках Александра.
Завоевание Средиземноморского побережья и Египта. От Исса Александр двинулся на юг в Сирию и Финикию, захватывая прибрежные города с целью изолировать, лишить персидский флот его баз и потом уничтожить эту серьезную боевую силу. Финикийские города Мараф и Арад спокойно подчинились, и вперед был послан Парменион, чтобы не пропала богатая добыча в Дамаске, где хранилась часть сокровищ Дария, предназначенная для ведения войны, так называемый военный сундук. В ответ на письмо Дария, где тот предлагал мир и раздел Персии, Александр ответил высокомерно, перечислив все прошлые беды Греции и требуя безоговорочной капитуляции ему, как господину Азии. Взяв города Библ и Сидон, он застрял у островного города Тира, который закрыл перед ним свои ворота. Чтобы взять его, он применил способы осады на плаву, но тирийцы сопротивлялись, продержавшись семь месяцев. Тем временем (зимой 333/332 г.) персы предприняли ряд контратак на суше в Малой Азии, но потерпели поражение от Антигона, полководца Александра и наместника Большой Фригии. Удача сопутствовала грекам и на море, где они вернули себе ряд городов и островов.
Пока продолжалась осада Тира, Дарий прислал письмо с новым предложением: он заплатит огромный выкуп в десять тысяч талантов за свою семью и уступит Александру все свои земли к западу от Евфрата. Говорят, Парменион сказал: «Я бы согласился, будь я Александром». «Я бы тоже, — последовал знаменитый ответ Александра, — будь я Парменионом». Штурм Тира в июле 332 года явился величайшим военным достижением Александра; за ним последовала большая резня и продажа оставшихся жителей, в основном женщин и детей, в рабство. Оставив Пармениона в Сирии, Александр двигался на север, не встречая сопротивления, пока не подошел к Газе. Город стоял на высоком холме. Яростное сопротивление задержало его здесь на два месяца, и во время вылазки врага он получил серьезное ранение в плечо. Нет никакого основания верить, что он якобы свернул с пути, чтобы посетить Иерусалим.
