Сама собой ставилась задача и освоения пространства до Астрахани, которая вслед за ногаями покорилась в 1556 г.
Иван Грозный показывает сокровища английскому послу Горсею. Худ. А. Литовченко
Иоанн в 1561 г. женится на черкесской княжне Марии Темрюковне. Подозревая, что Анастасия была отравлена боярами-княжатами, Иван затевает ряд мероприятий, направленных против них. С 1561 г. он берет записи знатных бояр о неотъезде в Литву и иные места и связывает их поручными записями друг за друга. В 1562 г. издал указ о княжеских вотчинах, разрешивший наследование их только прямым потомством мужского пола, за отсутствием которого они отписывались за государя. Пошли многочисленные казни и опалы без суда, сопровождавшиеся конфискацией земельных владений пострадавших. В 1564 г. бежал в Литву с театра войны князь А. М. Курбский, написавший оттуда Ивану письмо с обвинениями в жестокости и оправданием своего поступка правом слуг царских отъехать, раз их освященное историей положение в Москве попирается царем. На это Иван ответил Курбскому обширным посланием с обвинением бояр, которые стремились устранить его, самодержавного богоданного царя, от всякого участия во власти, оставить ему только титул и честь «председания» в их совете, и укрепляли положение аристократии произвольной раздачей земельных приобретений Ивана III и Василия III. Под прямым влиянием письма Курбского Иван 3 декабря 1564 г. покинул Москву, взяв с собою царицу, царевичей, придворный штат, военную охрану, дворцовую казну и святыню, оставив город в неведении о целях необычного отъезда. Посетив ряд монастырей, он остановился в Александровской слободе. 3 января в Москве были получены две грамоты Ивана: одна, с обвинением бояр в измене и своекорыстии, а духовенства – в потворстве злым своим заступничеством, объявляла, что, не желая терпеть этого, он оставил свое государство и поехал поселиться, где Бог ему укажет; другая, на имя жителей Москвы, гласила, что на них царь гнева не имеет. От Москвы была послана депутация во главе с митрополитом Афанасием просить Ивана принять вновь государство. Царь соглашался с условием, что ему вольно будет на всех ослушников и изменников класть опалу, казнить и конфисковать их земли, и объявил, что учреждает себе опричнину, составившую в противовес земщине удельное личное владение Ивана, которое должно было обеспечивать нужды его «особого обихода дворцового», заново реорганизованного.
В 1558 г. в Ливонию были введены войска, взята Нарва и к 1560 г. завоевана почти вся Ливония.
В Москве, на Воздвиженке, был построен новый дворец; к нему приписаны в самой Москве некоторые улицы и слободы и вне ее ряд городов, сел и волостей, которые обложены были «кормленым окупом» на содержание многочисленного придворного штата и тысячного корпуса личных телохранителей, размещенных на территории опричнины.
Польша подняла на Россию крымского хана, который в 1571 г. добрался до Москвы, но в 1572 г. был отбит от Оки.
В 1575 г. во главе земщины поставлен был с титулом великого князя Всея Руси крещеный касимовский царь Семен Бекбулатович, причем себя в челобитьях на имя великого князя Иван титуловал «князем московским» и «Иванцом Васильевым». В 1576 г. Иван разжаловал Семена в великие князи тверские. В своем новом опричнинском окружении царь жил в атмосфере разгула шпионства, доносов, жестокости и произвола, в крайне возбужденном и неуравновешенном состоянии страха и подозрений, которые тщетно старался заглушить пирами и богомольями, подчас переходившими в сплошное кощунство и кровавые преступления. Наиболее крупный эпизод – новгородский погром 1570 г., осуществленный Иваном лично по подозрению в измене. По произведенному следствию поплатились головой не только чины новгородской администрации, но и видные опричники – отец и сын Басмановы, Афанасий Вяземский и др. Тогда же казнен двоюродный брат Ивана, Владимир Андреевич Старицкий.
В 1566 г. Иван начал переговоры с королевой Елизаветой Английской об убежище для себя в Англии на случай вынужденного бегства из России.
Неудачи внешней политики объяснялись Иваном тоже изменой, даже успешное отражение крымского набега у Лопасны в 1572 г. князем М. И. Воротынским послужило поводом к казням, жертвой которых стал сам Воротынский. Такой развал в светском правительстве повлек крайний упадок морального авторитета Церкви. Митрополит Афанасий отказался в 1566 г. от сана, не мирясь с безобразиями опричнины. На митрополию возведен был соловецкий игумен Филипп (Колычев). Филипп начал ходатайствовать за опальных и обличать царя. Произошло несколько столкновений. Филипп удалился в монастырь, но все еще служил. Однако в 1568 г. Филипп во время службы был схвачен опричниками в церкви, на другой день торжественно лишен сана и свезен в Тверской монастырь, где, во время похода Ивана на Новгород (декабрь 1569 г.), был задушен Малютой Скуратовым.
При Иване Грозном в России началось книгопечатание. В 1564 г. была издана первая датированная русская печатная книга «Апостол».
В 1569 г. умерла царица Мария Темрюковна. Иван вопреки церковным законам продолжал вступать в браки, заставляя церковный собор давать ему официальное разрешение или беря благословение на сожительство. В 1571 г. царь женился на дочери новгородского купца, Марфе Богдановне Собакиной, но она умерла через месяц; в 1572 г. – на Анне Алексеевне Колтовской, но постриг ее в 1574 г. и женился на Анне Васильчиковой, которую тоже постриг, вступил в сожительство с Василисой Мелентьевой; наконец, в 1580 г. вступил в брак (седьмой) с Марией Федоровной Нагой (от последней у Ивана в 1582 г. родился сын Дмитрий). В Москве издавна зрела мысль пробиться к Балтийскому морю, чтобы установить непосредственные и более удобные сношения с Западной Европой, которым решительно препятствовал Ливонский орден.
В 1562 г. началась Русско-польская война. В январе 1563 г. большое московское войско, предводимое Иваном, двинулось к Полоцку, который был взят 15 февраля. Польша предлагала мир, признавая за Иваном все города, занятые русскими войсками. Иван созвал в 1566 г. Земский собор, который постановил не прекращать войны и добиваться всей Ливонии. Но решительных военных действий не происходило, и в 1570 г. было заключено перемирие.
В 1572 г. умер польский король Сигизмунд-Август, и Иван выставил свою кандидатуру на польский престол, ставший избирательным, но избран был французский принц Генрих Анжуйский, а после его отъезда из Польши – Стефан Баторий (1576), который возобновил войну, вернувшую Польше все завоевания. В 1579 г. потерян Полоцк, в 1580 г. – прочие города, взятые Иваном, и Великие Луки, в 1581 г. – Остров и осажден Псков, который выдержал осаду под начальством князя И. П. Шуйского. Шведы, вступившие в союз с Баторием, тогда же взяли Нарву, Гапсаль, Ям, Копорье и Корелу.