Смерть члена императорской фамилии произвела сильное впечатление на Потемкина. Он устроил пышные похороны, по жаре прошел в траурной процессии, а затем выпил два стакана ледяной воды. И тут случилось то, что многие сочли за предзнаменование скорой кончины Потемкина. По окончании отпевания князь вышел из церкви, приказали подать его карету, но по случайности вместо нее подвезли гробовые дроги. Потемкин в ужасе отступил — он был чрезвычайно мнителен.
Уже больного светлейшего повезли в расположенное неподалеку местечко Гущ. 15 августа, перед отъездом, он написал Екатерине о том, что заболел: «Бог свидетель, что замучился, идет 2-ой беспрерывный параксизм». Спустя несколько дней светлейшему полегчало, и он, уверенный, что и на этот раз победит недуг, спешит уверить императрицу: «Благодаря Бога опасность миновала, и мне легче. Осталась слабость большая. День кризиса был жестокий. Я не уповал уже Вас, матушка родная, всемилостивейшая государыня, видеть». 29 августа Екатерина молилась в Александро-Невской лавре о здравии своего верного Потемкина и подарила монастырю «большое серебряное паникадило к раке Св. Александра Невского, золотую лампаду, сверх того сосуды золотые с антиками и бриллиантами».
Еще не оправившись полностью от лихорадки, светлейший спешит в Яссы, туда же выехала Александра Браницкая. В сентябре здоровье Потемкина опять ухудшилось. 6-го числа он написал государыне: «Четверо сутков беспрерывный жар, и боль головная, и слабость крайняя. Я во власти Божией, но дела Ваши не потерпят остановки до последней минуты». Вельможа в бриллиантах даже на пороге смерти думал о заботах государственных. В городе свирепствовала малярия. «Такого году никогда не бывало: все немогут, — жаловался Потемкин императрице на тяжелейшую эпидемию. — Дом мой похож на лазарет, в армии в лазаретах больных 8 тысяч, да при полках 10 тысяч. Слава Богу, что не мрут».
Верный Василий Попов неотлучно находился при князе и подробно сообщал Екатерине о здоровье Потемкина. 21 сентября он писал А.А. Безбородко: «Князь опять занемог. Лихорадка мучила его третьяго дня жесточайшим образом, так что его светлость до сих пор не встает с постели». Александра Браницкая и Василий Попов уговорили Потемкина принимать лекарство и соблюдать диету. Появилась надежда на выздоровление, верный секретарь докладывал императрице: «Здоровье его светлости при наблюдаемой им умеренности в пище час от часу становится лутче». Но колесо времени не суждено остановить. Земные дни князя неуклонно подходили к концу. Болезнь наносила все новые и новые удары. В письмах Потемкин уже не скрывает своего отчаяния и говорит о мучительных приступах, послания Попова государыне и Безбородко полны описаний невыносимых страданий князя. Трое докторов — Тиман, Массо и Санковский — констатировали, что «болезнь уже в таком развитии, что обыкновенное врачевание едва ли поможет».
26 сентября Потемкин пишет несколько строк Екатерине: «Измученный жестокими моими страданиями не могу я сам писать. Попов донесет Вашему величеству о моем состоянии, — но у князя достает сил завершить короткое послание по всей форме, — я же до последнего издыхания Ваш благодарнейший и вернейший подданный князь Потемкин-Таврический». На следующий день сил его хватило только на одну строчку: «Матушка родная, жить мне больше тяжело, что тебя не вижу». Он уже знал наверняка, что его бал в Таврическом дворце и вправду стал прощальным, никогда уже не увидать ему столь милое и любимое лицо Екатерины, ее улыбки, не услышать нежного, умеющего повелевать миллионами, голоса. Никогда не назовет императрица своего фаворита «Милая милюшечка Гришенька», никогда он не услышит «Гяур, москов, казак». Теперь они расстались навсегда. Не по вине друг друга, не из-за придворных интриг и козней противников, а по воле судьбы, распорядившейся жизнью Потемкина.
25 сентября Попов докладывал императрице о состоянии светлейшего: «От 21 сентября до нынешнего дня князь подвержен был безпрестанным и жестоким страданиям. Все признаки открывали тяжкую и мучительную болезнь. Горестныя его стенания сокрушали всех окружающих его. Когда только боли его унимались, то его светлость начинал говорить о безнадежности своей жизни и со всеми прощался, не внемля никаким нашим вопреки сего уверениям». 27 сентября наступило некоторое улучшение, Потемкин «приобщился Святых Тайн». 30 сентября, в свой день рождения (князю исполнилось 52 года), светлейший плакал, вспоминал «священное» имя государыни, а окружающие старались его утешить. Все чувствовали, что наступают последние дни. Потемкин решился ехать, велел закладывать карету. Ему казалось, что лучшим лекарством станут родные степи Новороссии, любимый ветер с Черного моря. 4 октября Попов сообщил Безбородко: «Его светлость решил отсюда выехать в Николаев и сегодня в 8 утра в сей путь отправился». В тот же день Потемкин отправил из Ясс свое последнее письмо Екатерине: «Матушка, всемилостивейшая государыня. Нет сил более переносить мои мучения. Одно спасение остается — оставить сей город, и я велел себя везти в Николаев. Не знаю, что будет со мной. Вернейший и благодарнейший подданный. Одно спасение — уехать».
До Николаева он не доехал. 5 октября около полудня несколько карет, медленно двигавшихся по степной дороге в сторону Кишинева, остановились на обочине. Потемкин велел вынести его коляски и положить на землю. «Я хочу умереть на поле», — согласно преданию, объявил он. Потемкина уложили на ковер, под голову устроили кожаную подушку; казалось, что ему стало легче на воздухе. Вокруг собралась немногочисленная свита, все плакали. Доктора стояли неподалеку, уже не в силах помочь вельможе. Один из них, Сановский, протянул дорожную икону. Потемкин поцеловал ее и выронил из рук. Спустя мгновение посреди бессарабской степи окончилась жизнь одного из великих людей своего времени — светлейшего князя Григория Александровича Потемкина-Таврического. Один из казаков, сопровождавших его, достал из кармана два медных пятака и закрыл ими глаза покойного. В руках нескольких сотен нищих перебывали «две лепты», замкнувшие очи тому, кто без счету сыпал золотым дождем. Браницкая, не помня себя, бросалась на тело дядюшки, старалась уверить всех, что он еще жив, пыталась своим дыханием согреть охладевшие уста Потемкина.
Получив ужасную новость, Василий Попов, оставшийся в Яссах, сразу послал печальное известие императрице: «Удар свершился, всемилостивейшая государыня! Светлейшего князя нет более на свете. Поутру он сделался очень слаб, но приказал скорее ехать; наконец, не доезжая большой горы, верстах в 40 от Ясс, так ослабел, что принуждены были вынуть его из коляски положить в степи. Тут и испустил он, к горестнейшему нашему сожалению, дух свой».
