С самого начала экспедицию преследовали неудачи. Из-за непогоды она пять раз пыталась выйти в море, пока, наконец, 10 февраля 1560 года корабли объединённого флота не вырвались из мессинской гавани. Длительные задержки с отправкой самым пагубным образом отразились на состоянии команд и экспедиционных сил. Началась цинга и дизентерия. Ещё не достигнув берегов Северной Африки, экспедиция лишилась почти двух тысяч солдат и матросов. Поскольку атаковать Триполи с подобной армией было невозможно, было принято решение высадиться на острове Джерба — одном из пиратских оплотов. 7 марта испанцы и итальянцы сошли на берег острова, ожидая сопротивления со стороны туземного населения. Однако местное население достаточно равнодушно встретило появление христианской армии, поэтому герцог Медина-Чели приступил к строительству укреплённого лагеря, который обезопасил бы войска от появления турок. К сожалению, герцог просчитался в одном — в сроках появления врага В соответствии с обычной практикой того времени, турки не выходили в море раньше мая, поэтому Медина-Чели вполне обоснованно рассчитывал покинуть остров до того, как здесь появится вражеский флот. Но герцог просчитался. К тому времени флот под командованием Пиали-паши уже покинул Константинополь и направился к Джербе. В состав турецкого флота входили также корабли Драгута, для которого захват одного из его владений был открытым вызовом 11 мая турецкий флот, состоявший из 86 галер, внезапно появился у берегов острова Союзный флот оказался в той же ситуации, в которой в своё время был сам Драгут. Однако возможности избежать битвы у Дориа и Медина-Чели не было. Среди войск Священной лиги началась паника Солдаты, которые ранее грузились на корабли, чтобы отплыть на родину, в панике бросались в лодки и отчаянно гребли к берегу. Несколько крупных галеонов сели на мель и превратились в отличную неподвижную мишень. Христианские галеры и галеасы смешались и потеряли строй. Сам Джованни Дориа и герцог Медина-Чели на небольшом судне сбежали с поля боя. В течение одного дня турки утопили или захватили практически все корабли союзников. На берегу, отрезанная от своей родины, осталась армия под командованием Альваро де Саиде, который принял командование после бегства Дориа. Солдаты укрылись за стенами созданного ими укреплённого лагеря в надежде, что вскоре придёт помощь. Однако этому не суждено было осуществиться. Через три месяца упорной осады испанцы были вынуждены выкинуть белый флаг. Пять тысяч христиан попали в плен и были отправлены в качестве подарка султану в Константинополь.
Когда престарелый Андреа Дориа получил известие о поражении флота у Джербы и бегстве своего племянника с поля боя, это стало для него настоящим ударом 25 ноября 1560 года, после причастия, он испустил дух. С его смертью многим показалось, что надежда на победу христианского мира над турецкой угрозой исчезла навсегда. Казалось, что турецкие армии непобедимы, а мусульманские пираты отныне могут спокойно и безнаказанно продолжать грабить берега Испании и Италии и ничто не способно их остановить.
Отчасти опасения испанцев и итальянцев были вполне обоснованны. После разгрома у Джербы ни испанский король Филипп II, ни его союзники не могли ничего противопоставить нападениям пиратов на свои берега. Этим и решил воспользоваться Драгут и другие пираты.
В 1561 году Драгут и Улудж-Али после очередного рейда по островам в Западном Средиземноморье захватили семь мальтийских галер под командованием рыцаря Гимаренса, за которого впоследствии получили выкуп в три тысячи золотых дукатов. Пополнив запасы воды на Гозо, они временно вернулись в Триполи, но лишь для того, чтобы в августе вернуться и осадить Неаполь с флотом из 35 галер.
Через два года нападению подверглось побережье Гранады, на котором пираты захватили 4 тысячи пленных. Затем Драгут участвовал в операции Сахиса по осаде Орана и обстрелу Мерс-эль-Кибира, после чего снова отплыл к итальянским берегам У острова Капри он захватил шесть кораблей, которые перевозили ценные товары и испанских солдат. Последние оказались отличными гребцами и тут же пополнили ряды рабов на галерах. Следующей его жертвой стали небольшие неаполитанские, лигурийские и сардинские городки, которые не могли дать отпора пиратам и стали их лёгкой добычей.
Пока Драгут занимался грабежами, султан Сулейман задумал нанести решающий удар по господству христиан в Западном Средиземноморье. Главным препятствием на пути турецкой экспансии в это время была Мальта. Переселившиеся сюда рыцари ордена Св. Иоанна стали настоящей головной болью для турок Каждый год они совершали рейды по морским коммуникациям, грозя прервать торговое сообщение Турции со своими провинциями. В этом отношении их действия весьма напоминали походы самих турецких пиратов, с одной лишь оговоркой — им явно не хватало сил, чтобы достигнуть такого же размаха в своих действиях. Кроме того, уровень подготовки и отвага мальтийцев делали их весьма опасными противниками. Одна мальтийская галера могла противостоять сразу нескольким турецким, и только хитрость или случай могли обеспечить победу в сражении на равных.
Мальту защищало несколько сотен рыцарей, 2 тысячи солдат и 4–5 тысяч мальтийцев. Это было хорошо известно туркам, и Сулейман рассчитывал на быструю победу. Однако он не учёл того, что за годы пребывания на острове рыцари возвели множество новых укреплений и значительно усилили старые, в соответствии со всеми новомодными тенденциями фортификации XVI столетия. Мальтийцы жили в постоянном страхе перед нападением пиратов, поэтому все силы и средства тратили лишь на укрепление собственной безопасности, а это создавало многочисленные сложности для осуществления турецких планов.
Драгут уже пытался захватить этот остров в 1551 году, однако тогда ему не хватило для этого сил, поэтому новую экспедицию готовили со всей тщательностью, стараясь нанести последний и решительный удар по владениям Мальтийского ордена Султан верил, что после поражения у Джербы рыцари останутся без союзников, и никто из христианских правителей Европы не окажет им помощи, а значит, они станут лёгкой поживой для многочисленной турецкой армии.
18 мая 1565 года огромный турецкий флот появился у берегов Мальты. 180 кораблей, из которых две трети были боевыми галерами, перевезли более 30 тысяч турецких солдат, в числе которых был и корпус янычар — отборной гвардии султана Командующим всей этой военной машиной был Мустафа-паша, флотом руководил Пиали-паша Им противостоял Жан де ла Валетт, великий магистр Ордена, прославившийся своими походами и сражениями. В своё время он побывал в турецком плену, изучил турецкий язык и манеру ведения войны. Кроме того, он был лично знаком со многими из тех, с кем ему предстояло сражаться на бесплодных равнинах Мальты.
Как вассал султана, Драгут отправился на Мальту с собственными силами, 4,5 тысячи человек и на 23 кораблях. Он высадился возле мыса, который ныне носил его имя. Здесь он встретился с Мустафой, который готовился осаждать форт св. Эльма Драгут, вспомнив свой прежний артиллерийский опыт, сам руководил артиллерийским обстрелом укреплений. Важным показателем силы обстрела является то, что только за одни сутки турки израсходовали шесть тысяч ядер. Видя бесперспективность обстрела форта, Драгут приказал перенести обстрел на форт Сан-Анжело.
17 июня 1565 года Драгут, как обычно, обходил батареи у форта Сан-Анжело, когда ядро, выпущенное из крепости, смертельно ранило его. Агония знаменитого пирата продолжалась несколько дней. Только 23 июня 1565 года он испустил дух, получив перед этим известие о том, что форт св. Эльма захвачен. Тело Драгута было отправлено Улудж-Али в Триполи и здесь предано земле.
Дальнейшее сражение за Мальту проходило уже без участия Драгута Известие о его смерти вызвало смешанные чувства в турецкой армии. Для простых солдат Драгут был знаменем, вокруг которого объединялись ради единой цели, поэтому его гибель была воспринята как мрачное предзнаменование.
Действительно, несмотря на то что форт св. Эльма, контролировавший Большую гавань, был захвачен, это стоило туркам почти шести тысяч солдат, в том числе половины всех янычар. Подобные потери были катастрофическими для турецкой армии, поэтому дальнейшая осада укреплений была поставлена под вопрос.
Чтобы сломить сопротивление мальтийских рыцарей, Мустафа приказал прибить к деревянным крестам обезглавленные тела христиан и отправить через гавань в сторону мальтийцев. В ответ магистр Ордена Жан де ла Валетт приказал обезглавить всех турецких пленников и выстрелить их головы из пушки в сторону турецкого лагеря. Для обеих сторон это означало, что отныне традиционные правила ведения войны уже не действуют и это будет сражение, в котором пленных брать не будут.
