Фридрих старался как можно скорее избавить свои области от этих обременительных гостей. Съестных припасов, заготовленных для экспедиции, оказалось недостаточно, чтобы прокормить такое множество людей; возник голод. Появившиеся из-за него болезни увеличивались от пьянства и распутства. Климат был непривычным большинству крестоносцев; местность около Бриндизи была насыщена ядовитыми испарениями; болезни приняли эпидемический характер, и скученные в тесном лагере крестоносцы умирали тысячами. В конце августа вышли в море 40 000 человек под командованием вождей, назначенных императором; сам он с другой частью войска отплыл 8 сентября. Фридрих уже страдал лихорадкой, на море она усилилась. Тогда он вернулся обратно, приплыл в Отранто, где находилась императрица, и по совету врачей отложил свою экспедицию, отправившись лечиться на минеральные воды. Когда на других кораблях узнали, что император вернулся, весь флот поплыл назад. Крестоносцы вышли на итальянский берег и разбрелись по Италии, возвращаясь домой.
Григорий вознегодовал. Даже не пытаясь разобраться в том, что произошло, не допустив к себе послов императора, он 29 сентября взошел в полном папском облачении на кафедру собора в Ананьи и провозгласил отлучение от церкви императору Фридриху. Епископы и священники, стоявшие со свечами в руках по обе стороны папского престола, бросили свечи на пол в знак негодования на отлучаемого. Время уступчивости римского первосвященника миновало, он вступил на путь решительной борьбы.
Свою роль сыграли, по-видимому, и личные качества и воззрения Фридриха. Человек независимых взглядов, он скептически относился к католическим догматам и не боялся выражать симпатию к исламу. Все это заставило Григория IX видеть в нем врага церкви. Ему казалось, что светская власть Рима в опасности и что для защиты притязаний католической церкви необходимо подавить этого опасного человека.
В своем послании к епископам Григорий доказывал справедливость произнесенного им отлучения, выставляя в самом черном свете неблагодарность Фридриха, нарушение данной им клятвы отправиться в крестовый поход, напоминая, что он уже не раз нарушал этот обет. Григорий приписывал дурным распоряжениям Фридриха возникновение эпидемии среди крестоносцев в Бриндизи, утверждал, что император злонамеренно долго держал голодающих крестоносцев в нездоровой местности под палящим солнцем, желая истребить их; что болезнь его была притворной; что он изменник веры Христовой. Папа обнародовал это послание 10 октября 1227 года. Фридрих оправдывался, старался успокоить Папу обещанием, что отправится в поход в мае следующего года, но Григорий 17 ноября повторил отлучение.
Император ответил на эти обвинения тоном, вполне приличествующим его сану. Ответ имел форму письма к королю английскому — он был первым из королей, кому Григорий направил буллу об отлучении Фридриха.
В этом знаменитом манифесте император довольно резко и недвусмысленно очерчивал опасности, какими угрожают притязания Папы на владычество над всеми христианскими народами. Фридрих указывал, что если политика Папы восторжествует, все христианские государи подвергнутся таким же унижениям, каким нынче подвергся он. И делал вывод, что верховным владыкам христианских государств следует совместно восстать против невыносимой тирании Папы. В заключение император яркими красками изображал нравственную испорченность римской иерархии.
Когда знаменитый юрист Роффредо Беневентский прочел этот манифест римлянам на Капитолийском холме, многие выразили одобрение словам императора. В Риме сформировалась партия сторонников Фридриха, вождями ее были представители рода Франджиани.
Григорий наложил интердикт на все те места, в которых будет находиться император. В ответ Фридрих отправил всем администраторам Сицилийского королевства приказание с требованием, чтобы епископы и священники продолжали совершать богослужение. Лишь немногие прелаты и священники отважились ослушаться императора. Григорий вновь хотел провозгласить отлучение Фридриха, но тогда римляне взялись за оружие и прогнали его из города.
Император, пренебрегая отлучением, летом 1228 года с небольшим войском отплыл из Бриндизи в Сирию. Этим он поставил Папу в очень неловкое положение: Григорию приходилось осуждать дело, которое церковь признавала величайшей заслугой перед Богом. Папа запретил этот — шестой — крестовый поход. Он заявил, что Фридрих II — не крестоносец, а пират, «служитель Магомета», что он отправился на Восток не для войны с исламом, а для «похищения королевства в Святой земле». Конечно, такая позиция папства могла только уменьшить шансы крестоносной экспедиции и еще больше скомпрометировать идею крестового похода, и без того утратившую популярность на Западе. Григорий IX вел неумную игру: крестовый поход в его руках сделался лишь козырем в политической борьбе папства с империей за главенство в феодальном мире.
Впрочем, Фридрих II, метивший в иерусалимские короли, также преследовал чисто политические цели. Он видел в крестовом походе средство к созданию «универсальной» империи Гогенштауфенов. К религиозным вопросам этот правитель всегда проявлял полное равнодушие. Центр тяжести своей европейской политики Фридрих II, не пользовавшийся почти никакой властью в Германии, сосредоточил на Сицилии и Италии, а интересы торговли с Востоком в этой политике занимали не последнее место. Известно, что Фридрих II в большом количестве вывозил на Восток хлеб из Сицилии, причем никому не разрешалось грузить корабли в гаванях, прежде чем императорские суда с хлебом не выйдут в море. Установление контроля над средиземноморской торговлей помогло бы Гогенштауфенам приблизиться к осуществлению сумасбродных идей установления всемирного господства Штауфенской империи, вынашиваемых еще Фридрихом I Барбароссой. Достойный наследник Барбароссы, Фридрих II добивался распространения своей власти не только в Европе, но также в Сирии и Палестине; мало того, по пути в Сирию в 1228 году он пытался прибрать к рукам и остров Кипр.
По известиям с Востока, сложившееся там положение как раз благоприятствовало крестовому походу. Камиль, султан египетский, вел войну со своим братом, султаном Дамаска. Султан египетский вступил в переговоры с императором. Оба они относились к религии одинаково; политика для них была важнее ислама или христианства. Камиль предоставил христианам свободу богослужения в Египте; Фридрих покровительствовал сицилийским мусульманам. Летом 1227 года к Фридриху приезжал египетский посол с драгоценными подарками от султана, с просьбой о помощи и обещанием отдать за нее императору Палестину. Фридрих II охотно принял это предложение и сам отправил к египетскому султану посольство с богатыми подарками и изъявлениями дружбы.
7 сентября 1228 года император Фридрих с войском прибыл в Акру. Бароны, духовенство, рыцари, народ встретили его с почестями. Тамплиеры и иоанниты стали перед ним на колени и целовали его колено, но сказали, что не могут обедать с ним, потому что он отлучен от церкви. Силы христиан, пришедших с императором в Сирию, насчитывали только 800 рыцарей и 10 000 человек пехоты, но это небольшое войско, ободренное твердостью своего вождя, прониклось уверенностью в победе. Фридрих был не похож на иерусалимских королей, бывших марионетками в руках местного патриарха и тамплиеров. Он умел заставить всех повиноваться себе.
Камиль уже одолевал тогда султана Дамаска, но все-таки с почетом принял послов императора и сам отправил к нему послов. Фридрих сумел поставить себя в такое положение, что Камиль видел: та сторона, на которую станет он, одержит победу. За свой союз Фридрих требовал только святых мест, отдать которые Камиль обещал через послов, приезжавших в Европу.
Фридрих II готовился выступить в поход, когда в Сирию прибыли два францисканских монаха с письмами от Папы к патриарху Иерусалима и гроссмейстерам рыцарских орденов. Папа запрещал повиноваться отлученному от церкви императору. Фридрих немедленно по прибытию в Сирию отправил к Папе посольство с уверениями, что не возвратится, не освободив Святую землю от неверных. Но это не подействовало на Григория: вражда к Фридриху была в нем сильнее усердия к восстановлению власти христианства в Иерусалиме. Результаты проклятия императору, присланного Папой, тотчас дали о себе знать: патриарх Иерусалимский и все местное духовенство стали возбуждать в христианском населении вражду к нему. Фридрих для успокоения их совести велел объявить приказ о выступлении в поход не от своего имени, а «от имени Бога и христианства». Тамплиеры и иоанниты присоединились к его войску, отправившемуся к городу Иоппии, но император понимал, что теперь окружен изменниками.
Камиль в тот момент стоял в одном переходе от Иоппии. Испытывая глубокое уважение к уму и храбрости императора и поддерживая с ним связь через Фахр-ад-дина, знаменитого ученого, он предостерег его против предателей, устроивших заговор с целью лишить его жизни и в подтверждение своих слов прислал Фридриху письмо, которое получил из христианского лагеря. В этом письме изменники сообщали султану, что император отправляется на богомолье к Иордану и что в этой поездке легко убить его или взять в плен. В это же время император получил известие, что Папа послал войско в Апулию, чтобы отнять эту итальянскую область у него.