В мае 1276 г. Джироламо был переизбран генералом своего ордена на капитуле в Париже. Тогда же он был отправлен папой Иннокентием V в качестве нунция в Константинополь для реализации соглашения об унии Церквей. Миссию пришлось прервать — Джироламо успел достичь лишь Анконы, когда папа скончался.
В 1278 г., вероятно по инициативе Джироламо, ко двору монгольского хана Хубилая было направлено посольство из пяти францисканцев. Миссии не удалось достичь цели, однако орден в годы управления Джироламо Маши и его преемника смог укрепить и расширить свое влияние в регионах Малой Азии, Северного Причерноморья и Ирана.
Иоанн XXI назначил Джироламо и генерала доминиканского ордена легатами на мирных переговорах между Филиппом III Французским и Альфонсом X Кастильским, так что будущий папа был неплохо знаком с европейскими монархами.
Николай III возвел Джироламо в сан византийского патриарха, а потом — епископа Пренесте (Палестрины).
Избранный на римскую кафедру, Джироламо отклонил свою кандидатуру. Лишь после повторных выборов, проведенных через неделю, он согласился стать во главе Церкви и был рукоположен в соборе Св. Петра кардиналом Маттео Орсини.
На апостольском престоле оказался благочестивый монах, без всякого корыстолюбия, заботившийся о мире во всем мире, о новом крестовом походе и об истреблении ересей. Все время своего понтификата он покровительствовал нищенским орденам и ужесточил гонение на инакомыслящих, разрешив сносить их жилища как оскверненные ересью.
Может быть, и своим возвышением, и папской тиарой он был обязан влиянию дома Орсини. Во всяком случае, он принял имя в честь Николая III и, став папой, продолжал его политику. Однако скоро перешел на сторону гибеллинов и в особенности на сторону семьи Колонна. Папа поддержал их против слишком возвысившегося дома Анибальди и как епископ Палестрины, их родового владения, чрезвычайно с ними сблизился. Джованни, брата своего друга кардинала Колонна, он сделал ректором (правителем) Анконской марки; племянника Пьетро возвел в кардиналы Св. Евстахия, а Стефано — в сан графа Романьи. Как политик Николай оказался практически полностью под властью семейства Колонна. На карикатурах того времени папа изображался в виде колонны (символа этого рода), из которой торчит голова, увенчанная тиарой.
В первый год правления Николая IV в Риме было спокойно, пока партийные раздоры не заставили его весной 1289 г. уехать в Риети, где он любил проводить лето. Здесь папа короновал Карла II в короли Сицилии. Освобожденный из испанского плена стараниями Эдуарда Английского и папы при посредничествк королевы Констанции, сын Карла Анжуйского прибыл к Николаю для коронования, но, будучи человеком чести, чувствовал себя крайне неловко. Он считал себя обязанным выполнять условия соглашения с арагонскими принцами. Однако под влиянием курии вынужден был возобновить борьбу за возвращение Сицилии. Он документально признал себя вассалом Церкви, поклялся соблюдать статьи подготовленного папскими юристами договора и обязался не принимать на себя ни в Риме, ни в Церковной области звания сенатора или подесты. Такое соглашение стало возможным, поскольку сын страшного Карла I не отличался той железной жестокостью и неумолимостью, с которой его отец крушил все препоны на своем пути.
Папа приставил к нему кардинала легата, чтобы направлять поведение короля в соответствии с пожеланиями Св. Отца.
Арагонская партия смотрела с негодованием на возвеличивание фамильного врага, и между испанцами и французами нередко возникали стычки. Но волнения в Риме скорее порождались взаимным соперничеством знатных родов.
Николай IV направил много усилий на примирение Франции и Арагона. Но он проявил то же упрямство, что и его предшественник, и требовал полного подчинения Св. Престолу Альфонса Арагонского и его брата Хайме. Он был обеспокоен возрождением гибеллинов в Центральной Италии и не пожелал выслушать арагонских послов, пытавшихся объяснить ему, что восстание на Сицилии было законным протестом против угнетения и произвола французов.
Эта война истощала участников; все уже устали воевать. Альфонс Арагонский постепенно пришел к осознанию того, что владение Сицилией является тяжелым обременением для метрополии. Он готов был пожертвовать далеким островом ради процветания Арагонского королевства. После смерти Альфонса от внезапной лихорадки его брат Хайме вступил на престол Арагона и вынужден был обороняться против Франции, поскольку Мартин VI дерзнул даровать суверенное государство Арагон в качестве папского лена сыну французского короля Карлу Валуа. Но возвращать анжуйцам Сицилию, что могло бы положить конец французской агрессии, Хайме отказался. Он назначил младшего брата Федерико (получившего имя в честь прадеда, императора Фридриха II Гогенштауфена, столь ненавистного папам) своим наместником на острове, хотя и не королем.
Хайме II оказался в том же положении, что и Альфонс; Сицилия обходилась ему слишком дорого. Он намекнул папе, что за соответствующее вознаграждение готов отказаться от прав на неудобный остров. Вслед за тем (февраль 1291 г.) Николай IV способствовал прекращению конфликта между Францией и Арагоном.
18 июля 1289 г. Николай издал конституцию, согласно которой коллегия кардиналов получала половину доходов Св. Престола и принимала участие в управлении папским финансами. Таким образом, существенно возросла роль этого административного органа в делах церкви и Папского государства. Финансы требовались, поскольку Николай IV ревностно заботился о постройке и реставрировании римских церквей.
Понтифик чаще всего пребывал за пределами Вечного города, в разных краях Италии — большей частью в Сабине, в Умбрии или в Витербо — и не имел никакой власти над Римом. Он принужден был допустить, чтобы римляне вели ожесточенную войну с Витербо, отказавшимся от вассальной службы городу Риму. Папа выступил посредником при заключении мира.
В период его понтификата положение христианских государств в Святой земле стало критическим. Папа попытался организовать крестовый поход. Он смог снарядить двадцать транспортных судов, но поддержки среди европейских государей, занятых внутренними проблемами, не нашел. Вскоре сарацины захватили последний оплот сопротивления крестоносцев — Аккру (1291). Армия мамелюков взяла ее штурмом и истребила всех, не желающих принять ислам. После Аккры сдались Тир, Сидон, Бейрут.
Эра Крестовых походов окончилась.
В то же время Николай IV не отказался от идеи более широкого распространения католицизма. Он направил легата — францисканца Иоанна из Монтекорвино — в Индию и Китай, где благодаря его деятельности позднее, в 1305 г., возникла первая епархия в Пекине. По инициативе папы были основаны университеты в Лиссабоне и на базе первого в Европе медицинского факультета, школ права, философии, теологии и изящных искусств — в Монпелье.
Летом 1291 г. сошел в могилу король Рудольф, так и не успевший надеть императорскую корону. Но династия Габсбургов прочно и на века (с небольшими перерывами) утвердилась на престоле Священной Римской империи.
Спустя год и Николай IV скончался в Витебро, в выстроенном им для себя дворце. Он предназначил себе простую скромную гробницу и был похоронен в римском соборе Санта Мария Маджоре.
В 1574 г. кардинал Феличе Перетти ди Монтальто (впоследствии — папа Сикст V) приказал возвести там в его честь монумент работы Доменико Фонтана.
После смерти Николая IV из-за подкупов, шантажа, непрочных временных альянсов среди членов коллегии кардиналов папский престол оставался вакантным (sede vacante) 27 месяцев. Длительность периода, когда должность папы оставалось незанятой, свидетельствует о тех противоречиях, которые существовали среди кардиналов, уполномоченных избирать главу Католической церкви.
Политическая обстановка, далекая от стабильности, способствовала неустройству в священной коллегии.
Правивший в Арагоне король Хайме II отказался от Сицилии в пользу Анжуйской династии. Но сицилийцы не приняли Карла II и объявили королем брата арагонского короля Федерико (II). 25 марта 1296 г. он короновался сицилийской короной в Палермо согласно воле народа. Сицилия фактически стала независимым государством. Однако Карл II Салернский предпринимал новые и новые попытки захвата острова. Война продолжалась с переменным успехом. И только 31 августа 1302 г., уже в понтификат Бонифация VIII, был заключен мирный договор, по которому Карл Салернский признал королем острова Сицилия Федерико II. Королевство на острове Сицилия стало называться — «королевство Тринакрия».
Противостояние партий на юге Италии достигло небывалого накала. Распри светских правителей вовлекали в свою орбиту прелатов, которые в отсутствие понтифика владели частью его полномочий. Особое влияние на всю последующую историю папства, включая выборы папы, оказала борьба семейств Орсини и Колонна за главенство в Риме. С другой стороны, не уменьшалась зависимость папского престола от Анжуйской династии.
