Младенцы, страдающие синдромом Ангельмана (синдромом «счастливой марионетки»), при рождении выглядя совершенно здоровыми, но в возрасте месяца-двух начинают испытывать трудности с глотанием и сосанием, а затем развитие ребенка существенно нарушается. Ребенок не способен научиться говорить, он отстает умственно, страдает припадками. Симптомами синдрома Ангельмана (назван по имени британского врача Гарри Ангельмана, открывшего его) являются маленькая голова ребенка, что связано с недостаточным ростом мозга, постоянно высовывающийся язык, приступы беспричинного смеха. У большинства пораженных им детей болезнь вызывается удалением либо удвоением определенной группы генов пятнадцатой хромосомы, управляющих экспрессией протеина убикитина.
Синдром Прадера-Вилли — еще одно наследственное заболевание, ведущее к нарушениям развития ребенка: к умственной отсталости, малому росту, ожирению и другим проблемам. Синдром встречается у одного из двенадцати тысяч новорожденных и вызван дефектами все того же участка пятнадцатой хромосомы. Причина этого дефекта, возможно, HERV либо Alu-структуры. Мы также коснемся этого вопроса в последующих главах.
Еще один случай дублирования генов в этой же области пятнадцатой хромосомы связан с болезнью Коудена, при которой больной поражается множеством небольших доброкачественных опухолей — со временем, однако, способных переходить в злокачественные. Другие удвоения, встречающиеся в пятнадцатой хромосоме, связывают с фобиями и паническими состояниями.
В наше время медицинская генетика шагнула далеко за пределы анализа отдельно взятых генов. С развитием технологии геномного скрининга ученые детально исследуют геном, хромосому за хромосомой, открывая все больше случаев удвоений и переупорядочиваний отдельных генов, генных последовательностей и участков хромосом. Недавно было сообщено о 1447 участках хромосом, содержащих существенно отличающееся число копий последовательностей ДНК (то есть и лишние копии, и отсутствующие последовательности), — и эти участки занимают до двенадцати процентов генома[132]. Они содержат сотни генов, в том числе и ответственных за развитие многих болезней, много управляющих последовательностей и удвоенных сегментов хромосом. Это лишний раз подтверждает, что изучение того, как меняется число копий последовательностей ДНК в геноме, имеет очень большое значение для медицины.
В этой книге я беру на себя смелость прогнозировать влияние результатов стремительно развивающейся эволюционной биологии на медицину, и на медицинскую генетику в частности. Мои прогнозы касаются как высокотехнологичной области молекулярной генетики, так и генетики клинической.
Возможно, некоторое число моих читателей — наверняка небольшое — уже знакомо с клинической генетикой. Но, учитывая скорость и направление развития современной медицины, скорее всего, с клинической генетикой в ближайшем будущем познакомятся очень многие.
Живущий в английском Шеффилде «клинический генетик» доктор Оливер Кваррелл уже два десятилетия помогает людям. Я приехал к нему в детскую больницу Шеффилда, чтобы взять интервью и узнать больше о его занятиях.
— Я генетик широкого профиля, — сказал он. — Ко мне приходят желающие забеременеть и беременные, я занимаюсь детьми и взрослыми, страдающими наследственными заболеваниями.
— И насколько часты наследственные заболевания?
— Они встречаются у двух с половиной процентов населения.
Я был шокирован:
— Настолько часто?
— Вообще-то есть разные оценки. Названная мной — из работы Пэт Бэйрд, она составляет регистр наследственных заболеваний.
После этого разговора я заинтересовался работами Патрисии Бэйрд, профессора медицинского факультета университета Британской Колумбии, и узнал, что ее последние исследования говорят о еще большей цифре: от трех до пяти процентов людей страдают от заболеваний, проявляющихся сразу после рождения[133].
— Люди обращаются к вам в связи с беременностью, если полагают, что могут быть проблемы? — спросил я Кваррелла.
— Именно.
— Не ошибусь ли я, полагая, что большинство из этих проблем — не слишком важного свойства?
— Как раз наоборот: я обычно имею дело с теми, кому может понадобиться хирургическое вмешательство либо серьезное лечение. Например, косолапость, волчья пасть, порок сердца — вплоть до хромосомных дефектов. Если среди ваших ближайших родственниц было три случая рака груди, причем в молодом возрасте, то велика вероятность, что этот рак — наследственный. Следовательно, мы должны произвести проверку на наличие генетических предпосылок к раку груди. Замечу еще: рак груди тесно связан с раком яичников. Обычно про историю рака груди в семье люди рассказывают без ошибок и путаницы. Но при рассказе о случаях рака яичников в семье путаются, не различая этот рак и разные формы рака матки, потому нужна особая проверка. Если похоже на то, что в семье повышенный риск рака, мы сохраняем ДНК и затем, со временем, проверяем в меру возможностей всю семью, идентифицируем мутации, рекомендуем, кому нужно подвергнуться скринингу. Если решено, что у пациента высокая степень риска, то скрининг проходят все его ближайшие родственники.
Я поинтересовался, как же доктора справляются с этой нелегкой и нервной работой — проверкой целых семей и как вообще это сказывается на врачебной практике.
— Выявив мутацию в семье, мы стремимся к тому, чтобы все ее члены прошли тестирование. Это сильно изменило число наших пациентов и привело к изменению числа врачей-генетиков и технического персонала. Нам понадобилось больше специалистов, секретарей и т. п.
Затем разговор пошел об узкой специализации Кваррелла, его «экологической нише» в клинической генетике: болезни Хантингтона. Это нейродегенеративное заболевание названо так в честь впервые описавшего его в 1872 году американского доктора Джорджа Хантингтона. В Западной Европе оно встречается в среднем у семи человек из ста тысяч. Проявляется болезнь Хантингтона в зрелом возрасте, в тридцать — сорок лет, и вызывает порывистые, хаотические, неуправляемые движения конечностей и тела, называемые «хореей». По мере развития болезни проявляются симптомы, сходные с симптомами болезни Паркинсона, обычно сопровождаемые когнитивными нарушениями, также развивающимися и усугубляющимися со временем. Заниматься болезнью Хантингтона Кваррелл начал в 1980-х годах, когда ученые из Бостона впервые обнаружили мутацию в последовательности ДНК четвертой хромосомы, приводящую к развитию болезни. Кваррелл тогда получил место лабораторного ассистента, и его задачей был поиск мутаций четвертой хромосомы у семей, где наблюдалась болезнь Хантингтона. В 1993 году был наконец идентифицирован мутировавший ген, получивший название «хантингтин».
Я спросил Кваррелла, какова роль этого гена.
— Ах, если б мы это знали!.. Тогда бы мы существенно продвинулись в понимании этой болезни и ее лечении. Идентифицировав хантингтин, мы выяснили, что он содержит последовательность CAGCAG, повторенную несколько раз. CAG кодирует аминокислоту глютамин. Так что производимый белок содержит цепочку из последовательно расположенных глютаминов (полиглютаминовый трек). При болезни Хантингтона он увеличивается и теряет стабильность. До экспериментов с клонированием традиционно мыслящие генетики считали: мутация хантингтина из тех, которые дают гену новую функцию, — иными словами, они думали, что мутировавший ген кодирует белок, действующий не совсем обычным образом. Поэтому ваш вопрос целиком закономерен. В самом деле, какова же нормальная роль хантингтина? Кажется, он участвует во многих клеточных процессах. Но выяснить, какие именно процессы могут приводить к патологии, не удалось. Учтите: экспрессия хантингтина происходит в каждой клетке. Дегенерация нейронов в центральной нервной системе при болезни Хантингтона избирательна: некоторые нейроны мозга повреждаются в первую очередь, некоторые же почти не затрагиваются. Пациент долгое время выглядит совершенно здоровым — а затем, когда его нервные клетки поражаются все сильнее и со временем начинают умирать, в буквально смысле дегенерирует. На поздних стадиях болезни проявляются следствия гибели большого числа нейронов.
— Это похоже на бомбу замедленного действия, начинающую повреждать нейроны лишь в определенном возрасте. Наводит на мысли, что болезнь как-то связана с развитием эмбриона.
— Несомненно, хантингтин связан с развитием эмбриона. Но это не совсем относится к нашей теме. Когда стали проводить эксперименты с клонированием, сразу попробовали отключить хантингтин. Проводили эксперименты на мышах, отключили обе копии гена — и зародыш, лишенный хантингтина, погиб в утробе. Так что хантингтин важен для развития эмбриона. Но что именно он делает — пока непонятно.
