— Это похоже на бомбу замедленного действия, начинающую повреждать нейроны лишь в определенном возрасте. Наводит на мысли, что болезнь как-то связана с развитием эмбриона.
— Несомненно, хантингтин связан с развитием эмбриона. Но это не совсем относится к нашей теме. Когда стали проводить эксперименты с клонированием, сразу попробовали отключить хантингтин. Проводили эксперименты на мышах, отключили обе копии гена — и зародыш, лишенный хантингтина, погиб в утробе. Так что хантингтин важен для развития эмбриона. Но что именно он делает — пока непонятно.
— У многих живых существ встречается этот ген?
— У очень многих — вплоть до рыб. Но болезнь развивается только у человека.
В настоящее время Кваррелл — активный участник Европейского проекта по изучению болезни Хантингтона, нацеленного на выяснение роли хантингтина в человеческом организме. Непосредственная задача проекта: собрать данные о десяти тысячах пациентов со всей Европы, свести их в единую базу. Данные эти должны включать результаты генетического обследования, исследования проявлений болезни, а также лекарственной терапии.
Наконец я задал Кварреллу вопрос, относящийся не только к болезни Хантингтона, но и к большому числу упомянутых в этой книге болезней (и к гораздо большему числу не упомянутых):
— Что изменилось бы для вас, клинического генетика, если бы вы могли свободно отключать и включать отдельные гены?
— В этом направлении уже проделана кое-какая работа, — ответил Кваррелл. — Исследователи воспроизвели мутацию хантингтина у трансгенной мыши и создали нечто вроде управляющего механизма, позволяющего включать либо выключать мутировавший ген. Рассматривалось две группы мышей с мутацией хантингтина. У одной мутировавший ген был отключен через восемнадцать недель. Со временем у мышей группы с включенным геном заболевание развивалось и дальше, приводя к сильной дегенерации, у мышей же с отключенным геном наблюдалось существенное улучшение[134]. Это обнадеживающий результат.
— Полагаю, если удастся отключить мутировавшую копию гена, то другая копия, нормальная, возьмет на себя ее функции?
— Здесь речь идет об ингибиторах РНК. Проблема в том, что если вы захотите отключить хантингтин, то можете с равной вероятностью отключить и нормальный ген, и мутировавший. В общем, перед нами задача научиться отключать нужный ген.
В следующих двух главах мы рассмотрим возможность именно такой процедуры — возможность избирательного отключения нужного гена.
13. Гений, управляющий генами
Откройте любой свежий журнал — и увидите, насколько популярна эпигенетика. Только в этом году в ПабМед[135] перечислено больше пяти тысяч статей по эпигенетике. Конечно, эта отрасль исследований имеет и свой собственный журнал, «Эпигенетика», и следует моде нынешнего времени: запущен проект под названием «Эпигеном человека». Как могли бы выразиться в журнале «Вог», эпигенетика — это современность!
Джеральд Вейсман [136]
Финальная стадия нашего путешествия привела нас вплотную к загадочной, привлекательной и потенциально весьма могущественной силе, способной в будущем исполнить желание доктора Кваррелла. Называется она «эпигенетика». Эта отрасль науки изучает, как возможно произвести стабильные изменения клеток, тканей, органов либо организма в целом независимо от изменений в последовательностях ДНК. Иными словами, эпигенетика — это возможность без помощи последовательностей ДНК управлять нашими генами и даже целыми хромосомами. Удивительно, что такая возможность вообще существует, поскольку предполагает нечто способное управлять главной управляющей системой живого существа — его геномом.
Насколько же эпигенетика отличается от генетики? Это можно проиллюстрировать на простом и ярком примере: по крайней мере столетие ученые сравнивали однояйцовых близнецов, подчеркивая их сходство, имея в виду их генетическую одинаковость, — но теперь их сравнивают, подчеркивая различия, чтобы показать, насколько они отличаются с эпигенетической точки зрения. Еще одно существенное отличие генетических механизмов от эпигенетических в том, что наши гены никак не откликаются на изменения окружающей среды, они неизменны — конечно, если не повреждаются действием внешних факторов наподобие радиации. Эпигенетические же контроллеры способны откликаться на воздействия окружающей среды. Возможно, эпигенетические механизмы и были отлажены эволюцией как раз для задач подобного рода. Именно эпигенетический механизм оповещает растения о приходе весны. Как мы узнаем в этой и следующих главах, эта же система отклика на окружающее воздействие весьма интересна для медицины. Отчасти ироническим выглядит то обстоятельство, что эпигенетические изменения и механизмы, стоящие за ними, способны наследоваться — ведь именно это предположение лежало в основе многократно осмеянной и безоговорочно отвергнутой теории эволюции, впервые предложенной великим французским биологом Жаном-Батистом Ламарком. Именно Ламарк впервые определил сам термин «биология» и предложил концепцию эволюции на полстолетия раньше Дарвина — хотя ключевые положение ламарковской теории были отброшены и заменены куда более убедительной концепцией естественного отбора.
И что же могло побудить ученых в наш век, начисто отвергнувший ламарковские построения, признать, что существует некая высшая управляющая сущность, некий без малого волшебный дух, способный управлять самими генами?
Понятие эпигенетики было определено в 1930-х годах британским эмбриологом Конрадом Хэлом Ваддингтоном, попытавшимся решить одну из величайших биологических загадок: как же взрослое животное либо растение во всей его сложности вырастает строго определенным, правильным образом из одной-единственной оплодотворенной клетки (зиготы). Тайна развития эмбриона занимала умы философов, натуралистов и теологов еще с Античности. В IV столетии до н. э. Аристотель пытался разгадать ее, наблюдая яйца птиц. Он понял, что в начале развития эмбрион в яйце — отнюдь не крохотная копия птенца, но нечто бесформенное, без определенных черт, лишь постепенно принимающее форму птичьего тела. Крохотное сердце формируется и начинает биться далеко не сразу. Лишь к концу срока инкубации птенец формируется, и наконец совершается таинство появления на свет. Но даже ум столь великий был ограничен в суждениях невысоким уровнем античного знания. Аристотель не знал, что самки размножающихся половым путем животных производят на самом деле очень малое яйцо — единственную крохотную яйцеклетку, ничтожную по сравнению с яйцами птиц и рептилий, и оплодотворяется она еще меньшей мужской половой клеткой, сперматозоидом. Аристотель ошибочно посчитал женским плодотворным агентом менструальную кровь. Однако он верно рассудил, что новое существо возникает лишь тогда, когда соединяются мужские и женские плодотворные агенты (он назвал их «флюидами») — например, в курином яйце либо в матке женщины. Внутренняя сила соединившихся флюидов движет процессом развития. Аристотель полагал, что каждое живое существо нуждается в «душе» (хотя аристотелевская концепция души отличается от христианской). Он предположил: «душа» возникает именно при слиянии мужского и женского флюидов и затем руководит процессом развития. Под влиянием «души» бесформенная материя изменяется и вырастает в новое, полноценное и способное к жизни существо. Аристотель также посчитал логичным, что от слияние мужского и женского начал одного рода существ возникает существо того же «типа живого», что и родители. Среди историков бытует мнение, хотя и не бесспорное, что термин «эпигенез» ввел именно Аристотель. Греческое «эпи» как часть сложных слов означает «расположенный поверх чего-либо», возле чего-либо, следующий за чем-либо; «генез» означает «творение».
Религия приняла известную часть аристотелевских идей и методов, но религиозные взгляды были решительно оспорены и отвергнуты материализмом XVIII столетия. Его сторонники отказались принимать телеологическое объяснение развития эмбриона и жизни в целом, посчитав, что в мире существует лишь «материя в движении». Оттого возникла доктрина «преформизма», полагающая, что в оплодотворенном яйце уже присутствует миниатюрная копия взрослого существа. И в самом деле, в 1694 году Николас Гартсекер, датский математик и натуралист, занимавшийся и микроскопией, поразил мир образом полностью сформировавшегося крошечного человечка — гомункулуса, якобы увиденного в головке сперматозоида. Споры приверженцев эпигенеза и преформизма продолжались еще и во время Дарвина, и его восторженного немецкого последователя Эрнста Геккеля. На гораздо более высоком научном уровне, с опорой на современные знания в биологии, спор этот продолжался среди эмбриологов и в XX столетии, рождая теории экзотические и забавные. Веяния в эмбриологии были настолько переменчивы и странны, что, как с толикой сарказма выразился Джеральд Вейсман (чье мнение процитировано в начале главы), подобным переменам и экзотике место, скорее, в артистических салонах либо на подиумах столиц европейской моды, а не в лабораториях.
