Что касается сравнительной выраженности мускариновых и никотиновых эффектов у различных антихолинэстеразных веществ, то, согласно исследованию В. Б. Прозоровского,[74] можно рассматривать 3 их группы:
1) вызывающие преимущественное возбуждение М-холинорецепторов (эзерин, нибуфин, хлорофос);
2) вызывающие возбуждение как М-, так и Н-холинорецепторов (фосфакол, армин, диизопропилфторфосфат);
3) вызывающие преимущественное воздействие на Н-холинорецепторы (прозерин, тиофос, меркаптофос).
Из изложенного следует, по крайней мере теоретически, что при отравлении антихолинэстеразными ядами, в том числе ФОС, антидотами могли бы быть:
1) вещества, вступающие в прямое химическое взаимодействие с ядами;
2) вещества, тормозящие синтез и выход ацетилхолина в синаптическую щель;
3) вещества, замещающие поврежденный ядами фермент (т. е. препараты холинэстеразы);
4) вещества, препятствующие контакту яда с ферментом и тем самым защищающие его от токсического воздействия;
5) вещества, препятствующие контакту ацетилхолина с холинорецептором;
6) вещества, восстанавливающие активность фермента посредством вытеснения яда с его поверхности (т. е. реактивирующие структуру холинэстеразы).
Многочисленные токсикологические эксперименты показали, что всем этим веществам присуща та или иная степень специфического воздействия на токсический процесс, однако наибольшее практическое значение имеют 2 последние группы противоядий. Рассмотрим подробнее механизмы их действия.
Атропин и атропиноподобные вещества
Рис. 7. Химическое строение молекулы высокотоксичного ФОС, ацетилхолина и атропина (Gille, 1971). 1 — двойная связь (С=0 или Р=0); 2 — эфирная связь; 3 — алкильная группа у Р- или С-атома; 4 — одинаковое расстояние между центрами действия; 5 — катионная головка молекулы
Антидотный механизм, о котором пойдет речь, состоит в блокировании молекулами противоядий холинорецепторов и в прерывании или тормошении вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина. Вещества такого типа действия получили в фармакологии название холиполитиков. Помимо уже знакомого нам атропина в настоящее время находят применение амизил, амедин, бензацин, апрофен, пентафен, тропацин, спазмолитин, мепанит и другие препараты, часть из которых значительно превосходит атропин по силе действия. К тому же атропин блокирует преимущественно М-холинорецепторы и мало влияет на никотиноподобное действие ФОС (т. е. слабо устраняет нарушения в передаче импульса с нерва на мышцу, деятельности сердца, надпочечниковых желез и некоторые другие симптомы). В то же время такие холинолитики, как пентафен, циклодол, динезин, а также ганглиоблокаторы[75] — гексоний, пентамин и др., проявляя антимускариновое действие, одновременно ослабляют никотиноподобные эффекты ФОС. Поэтому при отравлении антихолинэстеразными веществами наиболее рациональным считается комбинированное применение различных холинолитиков. Так, в одной из работ профессора Ю. С. Кагана[76] была показана высокая эффективность комбинации пентафена и мепанита при отравлении животных меркаптофосом — высокотоксичным ингибитором холинэстеразы. Автор учитывал при этом данные, полученные в лаборатории профессора М. Я. Михельсона, о неодинаковом действии на те или иные звенья нервной системы различных холинолитиков, являющихся третичными аминами (пентафен) или имеющими в своем составе четвертичный азот (мепанит). В этой связи следует иметь также в виду результаты опытов, приведенные в уже упомянутой работе В. Б. Прозоровского, который показал, что отравление антихолинэстеразными веществами, преимущественно возбуждающими М-холинорецепторы, легко предупреждается и лечится с помощью одних М-холинолитиков (например, атропином). Если же последние применять при отравлении ядами, действующими главным образом на Н-холинорецепторы, то они оказываются практически неэффективными, а антидот. ный эффект достигается только при использовании Н-холинолитиков (например, пентафена). Эти интересные данные, подтверждающие высокую специфичность холинолитических противоядий, дополняются установленной необходимостью обязательного комбинирования М-холинолитиков с Н-холинолитиками для успешного лечения отравлений веществами, возбуждающими как М-, так и Н-холинорецепторы.
В чем же состоит молекулярный механизм действия холинолитических антидотов?
Прежде всего надо отметить структурное сходство холинолитиков, в том числе атропина, с ацетилхолином и некоторыми ФОС (рис. 7). Данное обстоятельство, по-видимому, в немалой степени определяет химическое сродство этих противоядий и ряда ФОС к холинорецептору, а также существование конкурентного антагонизма между ними и медиатором за связь с рецептором. При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора. Разумеется, такой антидот будет блокировать и нормально функционирующие холинорецепторы, свободные от избытка ацетилхолина. Вот почему антидоты типа атропина могут применяться не только с лечебной, но и с профилактической целью: предварительное введение животным 1 мл 0,1%-ного водного раствора сульфата атропина (1 мг) внутримышечно или подкожно предотвращает или резко ослабляет отравление антихолинэстеразными веществами.
Рис. 8. Схематичное изображение активного участка холинорецептора (ХР), взаимодействия ацетилхолина с ХР и взаимодействия холинолитического антидота с ХР (Кузнецов, Голиков, 1962). Рецепторная часть ХР (I) построена из двух белковых молекул, на поверх ностях которых существует 2 активных центра, В одном из них — анионном — белковые цепи связаны ионными связями (А---Б), в другом — эстерофильном — водородными (В---Г). Молекула ацетилхолина, взаимодействуя с рецептором (II), присоединяется своим катионным концом к анионному центру, разрывая связь А---Б. Эфирная группировка ацетилхолина соединяется с эстерофильным центром, разрывая водородную связь В---Г В результате в структуре рецепторного белка возникает разрыв, образуется коридор, по которому осуществляется уравнивание концентраций ионов К+ и Na+ снаружи и внутри клетки, нервный импульс проходит через синапс. Молекула холинолитика (III) выключает ХР из механизма нервной передачи
Молекулярная сущность холинолитического антидотного эффекта иллюстрируется рис. 8, где в качестве холинолитика взят один из синтетических атропиноподобных препаратов и приведена вероятная схема его взаимодействия с холинорецептором. В результате такого взаимодейетвия обе белковые цепи холинорецептора как бы сшиваются и проведение нервного импульса становится невозможным.[77] Таким образом, холинолитические антидоты, образуя с холинорецептором комплекс, недоступный для ацетилхолина, на более или менее длительный срок выключают рецептор из механизма нервной передачи, что и определяет в конечном счете их действенность при отравлениях антихолинэстеразными ядами.
Важно иметь в виду, что успешное лечение развившейся интоксикации ФОС достигается лишь высокими дозами атропина и других холинолитиков, причем в тяжелых случаях их эффективная разовая доза может превысить в несколько раз установленную суточную терапевтическзую дозу. Это связано с тем, что на фоне избыточной функции холинорецепторов чувствительность их к холинолитикам резко снижается. Известны случаи тяжелых отравлений ФОС, для лечения которых было израсходовано несколько сотен миллиграммов атропиноподобных веществ. Кроме того, ограниченная продолжительность действия этих препаратов диктует необходимость многократного введения их в организм при острых отравлениях. Но здесь тяжело отравленного поджидает опасность переатропинизации, признаки которой (сухость и покраснение кожи и слизистых оболочек, сердцебиение, шум в ушах, галлюцинации, расширение зрачков) указывают па необходимость немедленного прекращения антидотной терапии. Американский центр по лечению отравлений рекомендует отменять введение холинолитиков, как только у отравленного сужение зрачка сменится его расширением. Понятно, что препараты, снижающие силу и продолжительность действия холинолитиков при их длительном применении в массивных дозах, будут предотвращать избыточное угнетение холинорецепторов. Одним из ниx оказался поливинол — синтетический коллоидный заменитель плазмы, который удобно комбинировать с атропиноподобными веществами.[78]
В связи с явлениями переатропинизации мы сделаем небольшое отступление. Прежде всего надо отметить, что употребление в больших дозах (количествах) настоев из растений семейства пасленовых или случайное попадание в пищу атропиноподобных веществ может привести к отравлениям, которые протекают с характерными нарушениями высшей нервной деятельности. О таких отравленных в народе говорят: «Белены объелся».[79] У них нарушается ориентировка во времени и пространстве, речь становится невнятной, возникают яркие зрительные галлюцинации, бред, расстраивается координация движений, появляется двигательное возбуждение. Вот как развиваются у людей симптомы отравления в зависимости от дозы атропина (мг):[80]
