В Советском Союзе создана стройная система контроля за безопасностью применения лекарственных средств. В настоящее время она включает четыре ступени:
1) экспериментальное фармакологическое и токсикологическое исследование препарата;
2) предварительное клиническое изучение лекарства;
3) лимитированное клиническое испытание препарата;
4) контроль за действием лекарств в широкой врачебной практике с информацией о выявленных при этом отклонениях в соответствующий регистрирующий центр.[181]
Получаемые таким образом данные служат материалом для выработки более обоснованных рекомендаций по применению лекарств, разработке рациональных схем лечения и мерах профилактики медикаментозных осложнений. Однако, несмотря на строго обоснованные правила применения и достаточно высокий качественный уровень современных лекарственных средств, пока еще нет гарантии полной безопасности их использования.[182] Так, французские исследователи в течение 5 лет наблюдали в специализированной токсикологической клинике 1814 случаев неблагоприятного, главным образом токсического действия лекарств. При этом они отметили, что наибольшее число осложнений давали болеутоляющие, противосвертывающие и нейротропные средства (соответственно 24, 14 и 9%).[183] Что касается причин медикаментозных отравлений, то анализ показывает, что примерно 60% из них возникают из-за передозировки лекарств, а около 40% связаны с различными изменениями внутренней среды организма и наблюдаются при приеме лекарств в допустимых лечебных дозах. При лекарственных отравлениях значительно чаще наблюдается не общая интоксикация, а нежелательное воздействие на те органы или системы, которые являются наиболее чувствительными к тому или иному лекарству.[184] Так, препараты наперстянки в первую очередь действуют токсически на сердце, стрептомицин — на орган слуха, а цитостатические препараты — на кроветворную систему и печень.
Все сказанное указывает на большое практическое значение лечебных средств, специфически влияющих на течение медикаментозных отравлений.[185] Мы рассмотрим те из них, которые, будучи химическими соединениями антидотного типа действия, могут непосредственно реагировать с лекарственными веществами или же вмешиваться в функцию тех или иных биоструктур. В связи с необходимостью в ряде случаев применять лекарства в заведомо больших, а нередко и токсических дозах такие средства иногда могут использоваться и профилактически одновременно или незадолго до приема соответствующего лечебного препарата. Логично предположить, что прежде всего это должны быть химические соединения, действующие на организм противоположно ядовитому агенту. И действительно, такие фармакологические антагонисты довольно широко используются на практике, так как способны тормозить или прерывать течение лекарственных отравлений. Их антидотный эффект может рассматриваться как следствие разнонаправленного реагирования с одними и теми или же с разными рецепторными структурами, т. е. основываться на различных видах функционального антагонизма. Так, препараты ацетилхолина (карбахолин и др.), действуя на соответствующие холинорецепторы, замедляют сердечный ритм, расширяют кровеносные сосуды, суживают зрачки, бронхи, усиливают секрецию слюнных и потовых желез, перистальтику кишечника, в то время как катехоламины (например, адреналин) вследствие возбуждения адренорецепторов вызывают в организме противоположные сдвиги. И хотя названные вещества имеют в организме разные «точки приложения», при адреналиновой интоксикации в качестве антидотов показаны соединения типа карбахолина, а при ацетилхолиновой — типа адреналина.[186] И конечно, прямыми функциональными антагонистами адреналиновых лекарственных средств являются α- и β-адреноблокаторы. В частности, при передозировках препаратов адреналина, изадрина, эфедрина противоядием служит α-адреноблокатор фентоламин. Есть еще немало примеров, когда противоположно действующие на организм лекарственные препараты выступают в роли антидотов. Наибольший интерес среди них, безусловно, представляют вещества, обладающие сходным химическим строением и вследствие этого конкурентно влияющие на однотипные рецепторы. Одним из таких соединений является налорфин, весьма близкий по строению к морфину, как это видно из приводимых далее формул. Налорфин (синоним — апторфин) оказался очень эффективным антидотом при острых отравлениях морфином и другими наркотическими препаратами из группы опия (кодеином, промедолом).
Широко известно, что применение аналептиков — средств, сильно возбуждающих центральную нервную систему, благотворно сказывается на течении отравлений лекарственными препаратами, вызывающими ее глубокое торможение. Недаром эти средства называют еще оживляющими. К примеру, аналептик бемегрид быстро улучшает состояние отравленных люминалом, барбиталом и другими снотворными, стимулирует дыхание и кровообращение. Можно полагать, что для такого эффекта определенное значение имеет структурное сходство названных фармакологических антагонистов:
При тяжелых отравлениях снотворными бемегрид вводят многократно массивными дозами (через каждые 10 мин) до появления рефлексов и нормализации дыхания. Введение бемегрида удобно комбинировать с другим аналептиком — стрихнином, что подчас позволяет добиться излечения в самых безнадежных случаях. Так, например, одной отравленной, принявшей 5 г этаминал-натрия, эти антидоты непрерывно вводились в течение 2 суток. Возвращение сознания было достигнуто после введения больной 1900 мг бемегрида и 162 мг (!) стрихнина. Для сравнения отметим, что обычная лечебная суточная доза стрихнина — 1–3 мг. В этой связи представляет интерес беллоид — лекарственный препарат, содержащий барбитуровую кислоту и алкалоиды красавки. Отравление беллоидом характеризуется явлениями переатропинизации с выраженным снотворным действием барбитуровой кислоты. Вот почему здесь наиболее эффективно как показали И. М. Девагин и соавторы,[187] комплексное применение пилокарпина и прозерина (антагонистов алкалоидов красавки) и бемегрида и стрихнина (антагонистов барбитуратов). Авторы приводят случай успешного антидотного лечения перечисленными препаратами ребенка 1 года 10 мес, которому по ошибке вместо витаминов дали внутрь одномоментно 10 таблеток беллоида (около 30 разовых доз). Естественно предположить, что снотворные и наркотические препараты могут проявить себя как противоядия при интоксикации лекарственными веществами, возбуждающими центральную нервную систему. Так, в частности, действуют гексенал и люминал при отравлении стрихнином и коразолом, когда возникают приступы судорог. Но особенно сильными противосудорожными средствами оказались дифенин и гексамидин. По-видимому, названные фармакологические антагонисты влияют на различные элементы нервных клеток, так как не имеют структурного сходства. Это видно, например, при сопоставлении химических формул стрихнина и дифенина:
Но вернемся, однако, к разнонаправленному действию сходных по химическому строению лекарственных веществ и проиллюстрируем его еще несколькими интересными примерами. Первый из них связан с использованием антагонистов фолиевой кислоты. Согласно современным представлениям, фолиевая кислота является необходимым витаминным компонентом процесса клеточного деления, выполняющим важную роль при синтезе нуклеиновых кислот и белков. Выключение или торможение функции фолиевой кислоты с неизбежностью приводит к замедлению или даже к подавлению деления клеток, причем в большей степени это будет сказываться тогда, когда митотическая активность резко возрастает, например при развитии злокачественных опухолей. Вот почему антагонисты фолиевой кислоты оказались эффективными противоопухолевыми (цитотостатическими) препаратами. Таким веществом является ее структурный аналог — метотрексат:
Метотрексат способен вмешиваться в некоторые из тех биохимических реакций, в которых участвует фолиевая кислота, нарушать обмен нуклеиновых кислот и тем самым тормозить безудержное размножение опухолевых клеток. При длительном лечении лейкозов — злокачественных заболеваний крови — нередки передозировки метотрексата. В этих случаях фолиевая кислота, как его конкурентный антагонист, естественно, становится противоядием. Надо также иметь в виду, что такое использование фолиевой кислоты оправдывается и признаками недостаточности ее в организме на фоне длительного применения метотроксата, когда становятся сильно уязвимыми и нормальные клетки. Как и некоторые другие стимуляторы размножения клеток (цианокобаламин, метилурацил), фолиевая кислота рекомендуется также при отравлениях амидопирином, анальгином, бутадионом. Оказалось, что эти широко используемые обезболивающий препараты в больших дозах тормозят выработку лейкоцитов в кроветворной ткани костного мозга.
