Все события, охваченные первыми тремя порочными кругами, еще не дают ярких клинических изменений. При использовании традиционных клинико-лабораторных исследований, обычно проводимых при массовых профилактических осмотрах населения и отсутствии жалоб на здоровье, указанные изменения остаются вне внимания врача. Четкие отклонения от нормы не обнаруживаются: они являются клинически скрытыми и могут быть выявлены лишь при специальных нагрузочных тестах и при использовании особых методов исследования или при обращении к врачу по поводу какой-либо травмы или острой болезни, что вызвало более длительное обследование больного.
Однако длительное функционирование описанных трех порочных кругов может приводить к более глубоким изменениям, обращающим на себя внимание врача и при традиционных методах клинико-лабораторного обследования. Возникает следующий, четвертый порочный потенциально патогенетический круг.
Четвертый порочный круг. Ведущие процессы: дальнейшая интенсификация эритропоэза и ухудшение качества эритроцитов. Длительное и одновременное функционирование трех порочных потенциально патогенетических кругов может в неблагоприятном исходе привести к тому, что показатели красной крови уже не смогут поддерживаться в пределах нормы за счет увеличении массы кроветворной ткани и примата производства клеток красного ряда. Появляются клинически заметные изменения как в системе крови, так и в эндокринной и других системах. Развитие указанных изменений можно разбить на несколько периодов или этапов.
1. В первый период еще не происходит ухудшение качества эритроцитов. Для сохранения дыхательной функции крови в норме начинают использоваться такие возможности, как ускоренный выброс из костного мозга недозревших эритроцитов (ретикулоцитов) в периферическую кровь и увеличение содержания гемоглобина в эритроцитах (увеличение цветного показателя). Общее число эритроцитов в пределах нормы, но число ретикулоцитов увеличено или значительно колеблется. Цветной показатель часто может быть выше нормы. Содержание лейкоцитов — на уровне нижней границы нормы или ниже ее (часто за счет лимфоцитов), может наблюдаться сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эритрофагоцитоз облигатными и факультативными системами клеточного фагоцитоза заметно усилен. В эритрофагоцитозе начинают участвовать ретикулярные и эндотелиальные клетки: их фагоцитоз не связан с состоянием иммунитета. Продолжительность жизни эритроцитов сокращена, иногда весьма значительно. Перекрестные переливания крови показывают, что это сокращение пребывания эритроцитов в русле крови происходит за счет внеклеточных для них факторов.
В этот период устойчивость организма к инфекции, токсинам и радиации снижена. При возникновении травматических ран репаративная реакция вялая и скорость их заживления снижена.
При исследовании периферических эндокринных желез выявляется повышенная функциональная активность щитовидной железы, коры надпочечников и эндокринной половой железы без явлений гормонального токсикоза. При морфологических исследованиях в щитовидной железе и коре надпочечников выявляются очаговые узлы функционального истощения наряду с очагами активной пролиферации.
Изложенное состояние наиболее подробно описано применительно к периоду отдаленных последствий радиационного воздействия после состояния полного клинического выздоровления или к периоду формирования последствий слабых хронических воздействий радиации. Однако они не являются специфическими и возникают при различных иных воздействиях, а также могут быть элементами возрастной патологии.
Часто наиболее чувствительным тестом развития указанных состояний выступает сниженная устойчивость к инфекции и бактериальным токсинам — проявления слабости иммунной защиты организма. Эксперименты показали, что восстановление такой устойчивости может затягиваться на чрезвычайно длительные сроки, составляющие значительную часть всей продолжительности жизни. Это происходит потому, что функции иммунитета являются второстепенными после дыхательной функции крови. Привлекает внимание в этих состояниях и замедление посттравматической репарации. Нами это обнаружено при травмах мягких тканей и костей. Это может быть также следствием перераспределения потоков клеток в различных ростках кроветворения, в том числе и в макрофагально-моноцитарном ростке. Изменения дифференцировок моноцитов в направлении тканевых макрофагов, участвующих в защитно-охранительных реакциях организма в ответ на недостаточность эндокринной системы, в ущерб гистиоцитам соединительной ткани могут объяснить феномен замедления посттравматической репарации.
Важно подчеркнуть, что при возникновении описанных состояний длительное введение в организм в субфизиологических дозах гормональных препаратов щитовидной железы, коры надпочечников и реже половой железы в определенных условиях снимает или существенно ослабляет все перечисленные характерные явления. Наоборот, разнообразные дополнительные нагрузки (например, инфекция, токсины, антигормоны) утяжеляют эти явления и способствуют дальнейшему развитию порочных кругов.
2. Возможным вторым этапом функционирования четвертого порочного потенциально патогенетического круга является состояние с ухудшением качества эритроцитов. С целью сохранения жизненно важной дыхательной функции крови организм вынужден использовать новые резервы компенсации. Повышается пролиферативная активность клеток эритропоэза еще и за счет сокращения продолжительности клеточного цикла эритробластов и возможно более ранних предшественников. Возможность сокращения продолжительности цикла бластных клеток красного и особенно белого ряда костного мозга экспериментально доказана. Для ряда пролиферирующих клеток других тканей также имеются доказательства или это можно предполагать по аналогии.
Имеются общие закономерности для всех клеточных популяций, реагирующих на внешние сигналы и повреждения изменением продолжительности клеточного цикла. Продолжительность собственно митоза, т. е. самого процесса деления клеток, практически не изменяется. Изменяется продолжительность интерфазы, т. е. периодов G1, S и G2.
Наибольшее значение имеет продолжительность периода G1. На этой стадии идут массовый рибосомальный синтез белка, основной рост массы клетки, накопление структурно-мембранных компонентов клетки, все подготовительные мероприятия, необходимые для последующего удвоения молекулы ДНК. Наиболее значительные изменения в своей продолжительности имеет период G1.
Продолжительность периодов G1, S и G2 при различных повреждениях клеток и в ответ на сигналы тревоги и необходимости подготовки к репарации предстоящих повреждений (при стрессовых ситуациях, при введении в организм радиопрофилактических средств и т. п.) увеличивается за счет блоковых задержек. При этом длительность блоковых задержек пропорциональна глубине повреждения клеток. Чем сильнее повреждение, тем больше времени необходимо на их репарацию, которая должна завершиться до перехода клетки в следующую стадию своего развития. Играет роль и изменение скорости репарации повреждений.
Следует сказать, что имеются общие закономерности для гомойотермных организмов, определяющие эффективность восстановления, т. е. полноту устранения возникших спонтанных и индуцированных внешним воздействием повреждений. Под повреждениями здесь понимается вся совокупность возможных разнообразных повреждений, ошибок обмена и синтеза. Эти закономерности представлены на рис. 10. Эффективность работы восстановительных механизмов сложных биологических систем зависит в основном от двух факторов: скорости восстановительных процессов и продолжительности времени, в течение которого могут эффективно осуществляться восстановительные процессы.
Детально изучались возможные границы изменения этих факторов у млекопитающих. Здесь только укажем, что в условиях гомойотермного организма млекопитающих из двух указанных факторов, определяющих эффективность и полноту восстановления, в организме более оперативно и в течение более длительных периодов используется фактор времени. Так, блоковые задержки на стадиях клеточного цикла могут наступать немедленно вслед за повреждающим воздействием. В то же время клетки могут в определенных условиях уходить в период покоя G0 практически на неограниченное время.
Установлено, что в активно пролиферирующих реальных популяциях организма по мере усиления повреждения увеличивается продолжительность блоковой задержки. Однако она происходит лишь до определенного предела. Пока не достигнут предел продолжительности блоковой задержки, клетки, облученные в этой стадии, не имеют гибели ни интерфазного, ни митотического типа (в первом и последующих митозах). При отсутствии у клеток возможностей к дальнейшему увеличению продолжительности блоковой задержки в связи с усилением их повреждения (увеличение дозы облучения) они начинают гибнуть до митоза или во время последующих митозов.
