Рис. 10. Факторы, определяющие эффективность и полноту восстановления спонтанных и индуцированных внешним воздействием повреждений
Рис. 11. Схема четвертого порочного потенциально патогенетического круга
Ведущие процессы: дальнейшая интенсификация эритропоэза и ухудшение качества эритроцитов
Следовательно, недостаток времени для осуществления восстановления клетки на данной стадии клеточного цикла от индуцированных повреждений заставляет клетку переходить в следующую стадию с сохранением части повреждения. Остаточные повреждения часто не мешают проходить даже очередной митоз, но они могут кумулироваться до уровня, несовместимого с жизнью клетки, и она погибает через один или несколько митозов.
При значительном усилении пролиферативной активности не всегда адекватный ответ ткани достигается только за счет вовлечения в делящийся пул клеток из покоящегося резерва. Происходит и сокращение продолжительности генеративного цикла клеток, в основном за счет периода G1. При этом повышается чувствительность клеток к повреждающим воздействиям, например к радиации. Увеличивается и вероятность неполного восстановления спонтанных и индуцированных повреждений из-за недостатка времени на их репарацию. Клетки могут переходить из стадии в стадию и вступать в митоз с остаточными повреждениями, способными к кумуляции.
В этом мы видим одну из главных причин появления морфологических изменений (включений), совместимых с жизнью клетки и не имеющих определенного функционального значения. Вторая принципиально возможная причина появления таких изменений может заключаться в отставании поступления пластических и энергетических веществ от значительно ускоренных процессов роста и созревания клетки.
Выше были специально рассмотрены биохимические и биофизические изменения, сопровождающие ускорение процессов пролиферации и созревания клеток. Закономерные изменения, происходящие при значительном усилении пролиферативной активности, могут быть связаны с процессами генетической регуляции и могут носить внегеномный характер.
Наше внимание привлекли ошибки рибосомального синтеза белка, зависящие от изменения рибосомального окружения (ионный гомеостаз, pH и др.) и уменьшения времени на перебор кодон—антикодонных соотношений, происходящих, как предполагается, при сокращении продолжительности периода G1. В этих случаях может включаться ошибочная аминокислота, близкая по своей кодовой специфичности «правильной» аминокислоте, информацию о которой несет матричная РНК. В таких случаях, несмотря на то что ни в ДНК, ни в матричной РНК, ни в рибосоме никаких изменений не произошло, происходит синтез белка с ошибками. Сократилось лишь время на один цикл работы рибосомы. Одна или несколько таких ошибок не могут существенно повлиять на активный центр фермента, но могут изменять антигенные свойства белка и модифицировать ряд физических характеристик белка и белоксодержащих структур (плазматических мембран и др.). Анализ всего пути следования информации от ДНК до функционирующего белка показал, что имеются и другие, но менее вероятные возможности внесения ошибок, влекущих за собой включение ошибочных аминокислот в пептидную цепь белка. Они во многом зависят от изменения окружения информационных молекул, от ионного гомеостаза, от pH и других локальных изменений, которые происходят при значительном усилении пролиферативной активности клеточной популяции и значительном ускорении клеточного деления.
При накоплении проходящих через митоз изменений могут уже ухудшаться качества белковой части гемоглобина, теряться сродство гемоглобина к кислороду, в связи с чем будет снижаться дыхательная функция крови. Это, в свою очередь, будет вновь усиливать стимуляцию эритропоэза.
Таким образом, сформировался новый порочный патогенетический круг, схема которого в упрощенном виде представлена на рис. 11.
Пятый порочный круг. Ведущие процессы: истощение эритропоэза и стимуляция лейкопоэза. Длительное функционирование четырех описанных выше порочных потенциально патогенетических кругов создает все возрастающую стимуляцию функций красной крови по изложенным уже механизмам межсистемных связей. В конце концов это может приводить к начинающемуся истощению эритропоэтической функции и явлениям стойкой анемии различной выраженности. Эта анемия некурабельна при применении гемостимуляторов.
Уменьшение числа эритроцитов и гемоглобина в периферической крови, снижение дыхательной функции крови приводят к мобилизации всех возможных резервов кроветворения для улучшения дыхательной функции. Продукция других ростков кроветворения снижена, начинает проявляться недостаточность лимфопоэза, гранулопоэза и тромбопоэза. В далеко зашедших случаях в крови может отмечаться снижение числа гранулоцитов, лимфоцитов, включая иммунокомпетентные клетки, и реже тромбоцитов. Картина изменений цитологического состава может быть весьма разнообразной. Чаще преобладает снижение зрелых клеточных форм одного из указанных ростков, но могут наблюдаться и сложные отношения, включая панцитопению. Проявления подобных состояний достаточно хорошо известны клиницистам.
Указанные процессы развиваются на фоне скрытой или уже явной эндокринной недостаточности, скрытой или уже ставшей явной недостаточности иммунологической защиты организма. Начинает проявляться накопление модифицированного белка в разных белоксодержащих структурах, и в первую очередь в мембранах, в том числе в наружной клеточной мембране, что может отражаться на акцепторных свойствах ее по отношению к медиаторам межклеточных и межсистемных связей.
Эндокринная недостаточность начинает усугубляться и ухудшением качества гормонов в связи с невозможностью в течение очень длительных сроков отвечать на постоянный стимуляционный сигнал увеличенной продукцией полнокачественных гормонов. Железа начинает выделять недозревшие и некачественные гормоны или их малоактивные аналоги. Эти процессы наиболее подробно изучены применительно к продукции гормонов женским яичником. Яичник начинает вместе с эстрадиолом вырабатывать и неклассические фенолстероиды, уже не обладающие всеми свойствами женского полового гормона. По каналам обратной связи это приводит к активизации выделения гипофизом гонадотропного гормона, что вновь стимулирует яичник к усиленной выработке гормона. Возникают стойкие очаги активной клеточной пролиферации в паренхиме железы.
Сложные отношения возникают и в системе иммунитета. Известно определенное противостояние клеточного и гуморального иммунитета, особенно в условиях недостаточного поступления клеток — ранних предшественников в лимфопоэз. При усилении клеточного иммунитета может ослабляться гуморальный иммунитет и наоборот. При значительном примате клеточной продукции миелопоэза могут быть ослаблены все иммунные функции и клеточный и гуморальный иммунитет. В условиях функционирования описанных порочных кругов, по-видимому, клеточный иммунитет может быть ослаблен меньше, чем гуморальный, поскольку первый в определенной мере участвует в усиленной эритроклазии и эритрофагоцитозе. Недостаток иммунных функций создает также состояние, вероятно, общего неблагополучия организма и вызывает по каналам обратной связи стимул к усилению их.
Рис. 12. Схема пятого порочного потенциально патогенетического круга
Ведущие процессы: истощение эритропоэза и стимуляция лейкопоэза
Усугубление всех указанных процессов при возникшей неспособности эритропоэза снять или существенно ослабить стимуляционный сигнал к активации гемопоэза выправлением дыхательной емкости крови приводит к стимуляции разных ростков кроветворения. В одних случаях появляется полицитемия, в других — начинает преобладать один из неэритроцитарных ростков. Чаще происходит переключение примата производства клеток в направлении лейкопоэза (лимфопоэза или гранулопоэза), но возможно и в направлении тромбопоэза и моноцитопоэза. Все это происходит в условиях реакции скрытого или явного неблагополучия организма при определенных нарушениях межсистемных взаимодействий. Схема основных событий пятого порочного круга представлена на рис. 12.
Шестой порочный круг. Ведущие процессы: примат лейкопоэза и нарушения качества и количества лейкоцитов. Шестой порочный потенциально патогенетический круг рассмотрен на примере клеток белого ряда. Значительная стимуляция пролиферативной активности клеток белого ряда, продолжающаяся длительные сроки, может приводить к сокращению продолжительности клеточного цикла делящихся и созревающих клеток, участвующих в лейкопоэзе (полипотентная стволовая клетка, коммитированная в сторону лимфопоэза или миелопоэза с дальнейшим направлением дифференцировки в сторону гранулоцитарного или моноцитарного ростков, миелобласты и миелоциты или монобласты и моноциты). Известно, что в случае такой стимуляции клетки белого ряда реагируют более значительным укорочением продолжительности клеточного цикла, чем клетки красного ряда. Возможность снижения эффективности и полноты репарации спонтанных и индуцированных повреждений, ошибок обмена и синтеза мы также уже обсуждали. По-видимому, клетки белого ряда, как выполняющие менее значимую функцию, чем клетки красного ряда, не имеют столь мощных систем репарации. Известно, что эритропоэз может увеличивать свою продуктивность в 6—8 раз после массивных кровопусканий, сокращать при этом продолжительность клеточного цикла для клеток делящегося и делящегося—созревающего пула. Тем не менее очень часто не наблюдаются какие-либо морфологические изменения клеток или включения в них. Для клеток белого ряда характерно появление разнообразных морфологических отклонений или включений при стимулированном лейкопоэзе.
