Основные связи между указанными процессами представлены на рис. 14 в максимально упрощенном виде. Они сформировали первый внутриклеточный порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию нормальной дифференцировки и спокойной пролиферации.
Рис. 14. Первый круг
Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и пролиферативно-редуцированный метаболизм
Второй порочный круг. Ведущие процессы: избыточный синтез низкомолекулярных тиолов и уменьшение специфичности структуры поверхности клетки. Навязанный клеткам ускоренный ритм деления, помимо рассмотренных событий, упомянутых при изложении первого порочного круга, вызывет одновременно и много других биофизических и биохимических изменений. Рассмотрим связи, в которых ведущее значение имеют синтез низкомолекулярных тиолов и изменение специфичности клеточной поверхности и которые формируют второй порочный круг (рис. 15).
На возможности изменения соотношений анаэробного и аэробного метаболизма, прежде всего глюкозы, и на связанном с этим снижении окислительно-восстановительного потенциала мы уже останавливались. Наблюдаются также изменения обмена низкомолекулярных тиолов. По мнению Е. Е. Селькова, перестройка всего клеточного метаболизма может происходить со сменой стационарных состояний обмена низкомолекулярных тиолов, сопровождаемой большим количеством изменений в различных звеньях метаболизма. Активность анаэробного гликолиза и пентозофосфатного шунта увеличивается.
Рис. 15. Второй круг
Ведущие процессы: повышенный синтез низкомолекулярных тиолов и уменьшение специфичности структуры поверхности клеток
Увеличение транспорта кислорода и активности окислительного фосфорилирования в то же время имеет свои ограничения. Скорость глюконеогенеза и транспорта глюкозы в клетку отстает от скорости ее потребления. Концентрация гексозомонофосфатов уменьшается. Уменьшается активность ряда ферментов синтеза гликолипидов и гликопротеидов. Активность липолиза и синтеза фосфолипидов и белков в то же время увеличивается.
Однако уменьшен синтез разнообразных производных N-ацотилглюкозамина, сиаловой кислоты и глюкоконъюгатов клеточной поверхности. Это существенно отражается на молекулярной структуре внешней поверхности плазматической мембраны клеток. Уменьшаются ее специфичность и адгезивность (способность к прилипанию).
Указанные глубокие изменения метаболизма, по мнению Е. Е. Селькова, происходят в связи с переключением SH-систем клетки из одного стационарного состояния, характеризующегося низким уровнем тиолов, в альтернативно другое стационарное состояние с повышенным уровнем тиолов. Выполненный им анализ кинетики поведения биохимических систем показал, что следствием нового стационарного состояния метаболизма низкомолекулярных тиолов должен быть ускоренный ритм клеточного деления.
Упомянутые изменения клеточной поверхности приводят к ослаблению контактного торможения деления клеток и к изменению иммунной специфичности гликопротеидов плазматической мембраны и ее акцепторных свойств по отношению к медиаторам межклеточных связей.
Изложенные взаимосвязи изменений в различных процессах формируют второй внутриклеточный порочный круг, сохраняющий, так же как и первый круг, ускоренное клеточное деление и в случае снятия внешнего для клетки сигнала стимуляции пролиферативной активности.
Третий порочный круг. Ведущие процессы: усиление перекисного окисления липидов мембран и частичная декомпартментализация низкомолекулярных веществ. Длительное повторяющееся во многих поколениях клеток ускоренное их деление существенно отражается и на состоянии липидного обмена. На рис. 16 выделены некоторые из них, приводящие к формированию третьего порочного круга. Основное внимание уделено тем процессам в липидном обмене, которые изменяют неспецифическую мембранную проницаемость и которые выше уже рассматривались. Здесь только мы пытаемся составить логическую последовательность их изменений.
Длительная стимуляция пролиферативной активности и ускоренное деление клеток приводят к уменьшению образования новых липидных соединений и, наоборот, увеличивают использование ранее синтезированных липидов. Липонеогенез в значительной мере заменяется липолизом.
Количество ненасыщенных жирных кислот увеличивается, а насыщенных — уменьшается.
Происходят существенные изменения и в системе оксидантов, т. е. природных соединений, участвующих в окислительных процессах. Содержание прооксидантов увеличивается при уменьшении антиоксидантов. Активируются процессы окисления.
Рис. 16. Третий круг
Ведущие процессы: усиление перекисного окисления липидов мембран и частичная декомпартментализация низкомолекулярных веществ
Все изложенное приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов, изменению состава липидов мембран и повышению «текучести» мембран; их вязкость снижается. Проницаемость мембран для многих веществ повышается. Происходит нарушение нормального распределения и разграничения различных веществ в цитоплазме, т. е. происходит определенная декомпартментализация их, особенно низкомолекулярных веществ.
Указанная частичная декомпартментализация усложняет осуществление структурно-дифференцировочных реакций в клетке, создает новые затруднения в дифференцировке клеток. Это наряду с другими причинами, изложенными выше, приводит к дальнейшему снижению уровня дифференцировки клеток, что по причинам, ранее изложенным, смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону активации пролиферации, т. е. ускоренного размножения клеток. Снятие первоначального внешнего для клетки сигнала к пролиферации в этих условиях не снимает ускоренного деления клеток. Появились новые внутриклеточные условия, которым более соответствует ускоренный ритм деления. Порочный круг вновь замкнулся.
В этом разделе рассмотрены процессы, наиболее характерные для цитоплазмы клеток. Рассмотрение близких процессов для ядра клеток представлено следующим порочным кругом.
Четвертый порочный круг. Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и дедифференцированного состояния. Описанные выше навязанные ускоренной пролиферацией изменения метаболизма, снижение окислительно-восстановительного потенциала, усиленное перекисное окисление липидов влияют и на состояние ядерной мембраны клеток. Вязкость ядерной мембраны падает, а неспецифическая проницаемость ее повышается. Физиологический барьер между содержимым цитоплазмы и ядра ослабевает. В ядро из цитоплазмы начинают проникать чуждые для него вещества. Среди них могут быть и вещества, способные активно вмешиваться в работу генетического аппарата. Известно, например, что нарушение проницаемости ядерной мембраны может приводить к проникновению в ядро из цитоплазмы некоторых эндогенных мутагенов фенольной природы.
Такие вещества могут взаимодействовать с комплексом ДНК—белок и затруднять нормальные процессы репрессии — дерепрессии генетической информации.
Длительно поддерживаемый внешней для клетки стимуляцией ускоренный ритм клеточного деления одновременно приводит также к накоплению повреждений, ошибок обмена и синтеза. Могут, по-видимому, накапливаться и спонтанные и индуцированные повреждения комплекса ДНК—белок, в первую очередь той его части, которая связана с функциями регуляторных генов, зависимых от целого ряда других процессов в клетке, в частности от состояния ближайшего окружения ДНК-белкового комплекса.
Часть повреждений и изменений фиксируется в трудно репарируемые, и некоторые из них могут трансформироваться в изменения суперструктуры ДНК или в изменения структуры хроматина. Это уменьшает репарируемость возникших изменений в ДНК и хроматине. Недорепарированные по тем или иным причинам изменения и повреждения ДНК могут накапливаться.
Рис. 17. Четвертый круг
Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и степени дифференцировки
Все это может вызывать затруднения в процессах репрессии — дерепрессии нормальной генетической информации и в процессах транскрипции ДНК.
В случае многократного повторения указанных изменений в регуляторных функциях ДНК во многих поколениях клеток при нарастании затруднений в процессах выбора и транскрипции локусов генома, по-видимому, может происходить фиксирование на уровне генетической регуляции происшедших изменений метаболизма и дедифференцированного состояния, хорошо соответствующего ускоренному ритму деления клеток. Поэтому снятие внешнего стимула к усилению пролиферации в этих условиях не снимает ускоренный ритм деления. Начал функционировать четвертый внутриклеточный порочный круг (рис. 17), также препятствующий возвращению клеток к нормальному уровню дифференцировки и к спокойной пролиферации.
