Рассмотренные порочные круги не исчерпывают всех возможных взаимосвязей, возникающих при длительной стимуляции пролиферативной активности, которые затрудняют возвращение клеток в исходное дифференцированное состояние. Можно найти и другие взаимосвязанные процессы в разных внутриклеточных структурах, создающие аналогичные порочные круги. Задача заключалась не в этом, а в поиске более общих закономерностей. Стало ясно, что длительная по времени стимуляция клеточного деления смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону недостаточной дифференцировки. Повышается активность эволюционно старых метаболических процессов, направленных на обеспечение подготовки и деления клеток. В конечном итоге это приводит к уменьшению компенсаторного резерва внутриклеточных систем, к гипотрофии и гипоплазии структур, ответственных за дифференцировку. Это вновь открывает пути к ускоренной пролиферации. Ускоренный ритм деления хорошо соответствует недостаточной дифференцировке клеток, и потому он сохраняется и в случае снятия внешнего для клетки сигнала к ускоренной пролиферации.
В последние несколько лет появились принципиально новые данные по взаимосвязанным внутриклеточным процессам, в которых участвуют циклические нуклеотиды, протеинкиназы, фосфоинозитолы, диацилглицерины и фосфолипазы и которые в порядке положительной обратной связи могут создавать эффект длительного присутствия внешнего стимулирующего пролиферацию фактора.
Главной особенностью рассмотренных порочных кругов во внутриклеточных системах является их тесная, неразрывная связь друг с другом. Одни и те же процессы могут присутствовать в различных кругах. Разделение кругов весьма условно.
Вторая их особенность заключается в том, что все они функционируют одновременно. Здесь нет той последовательности вовлечения одного порочного круга за другим по мере развития событий в первом. Некоторая последовательность событий в каждом порочном круге имеется, и в этом их специфика. Однако начало функционирования кругов происходит одновременно и вызывается одной и той же причиной. События одного порочного круга усугубляют события других порочных кругов. Каждый из порочных кругов можно рассматривать как отражение разных углов зрения для принципиально одних и тех же процессов.
Третья особенность внутриклеточных порочных кругов связана с тем, что основная причина их возникновения общая: длительное время сохраняющееся ускоренное деление клеток в связи с непрерывной, хронической внешней для клеток стимуляцией пролиферативной активности. Это причина всех возникающих последующих событий.
Следующая особенность внутриклеточных порочных кругов заключается в общем возможном следствии их функционирования: создание в клетке внутренних условий, поддерживающих ускоренный ритм деления клеток и в случае снятия сигнала к стимуляции пролиферативной активности. Тогда уже ускоренный ритм клеточного деления начинает сам поддерживать все изложенные биохимические, биофизические и цитологические изменения, а последние, в свою очередь,— поддерживать ускоренный ритм деления клеток. Поэтому появляется определенная автономность самоуправления скоростью пролиферации, которая в силу рассмотренных причин может закрепиться в генетической регуляции, т. е. вызвать стойкие изменения в регуляторных генах, а это, по-видимому, и есть первый шаг в сторону малигнизации клеток.
Подчеркиваем, что для малигнизации клеток с этой точки зрения чрезвычайно важно, чтобы указанные изменения продолжались в течение очень длительного времени. Здесь фактор времени, вероятно, является определяющим. Необходимо постепенное накопление проходящих через митоз многих поколений клеток неспецифических изменений, закрепляемых в силу этого в регуляторных генах. Известно, что для абсолютного большинства видов лейкоза и других злокачественных заболеваний необходим очень длительный период накопления изменений, многократно превышающий продолжительность жизни клеток пролиферирующих тканей. С такими же, но сравнительно кратковременными изменениями в условиях гомойтермного организма млекопитающих клетки, как правило, успешно справляются, и малигнизации не происходит.
Однако в случае малигнизации вследствие большой нестабильности генома появляются злокачественные клетки с широким набором важнейших цитологических характеристик. Часть из них находится длительное время в периоде G0 и редко вступает в деление.
Общие вопросы канцерогенеза, профилактики, ранней диагностики и лечения злокачественных заболеваний
Чернобыльская трагедия вновь привлекла внимание к возможным последствиям воздействия ионизирующих излучений и непосредственно к лейкозу — наиболее частому заболеванию среди возможных злокачественных радиационных последствий. Однако причины, вызывающие лейкоз и другие злокачественные заболевания, и условия, способствующие их возникновению, многочисленны и разнообразны. Они могут действовать самостоятельно или повышать риск возникновения рака радиационного происхождения.
Основные положения канцеро-лейкозогенеза
Ниже изложены основные заключения, следующие из приведенного выше биофизического анализа предраковых и особенно предлейкозных состояний и анализа возможных последствий функционирования выявленных порочных потенциально патогенетических кругов.
1. Самому процессу малигнизации клеток в абсолютном большинстве случаев обязательно должен предшествовать период хотя бы локальной (очаговой, узелковой) активной пролиферации — ускоренного размножения с существенным сокращением митотического цикла у группы клеток.
2. Указанная стимуляция пролиферативной активности за чрезвычайно редким исключением должна быть длительной, проходящей через многие десятки и сотни поколений клеток. С более кратковременной стимуляцией клеточные системы обычно справляются, и малигнизации не происходит. Источником такой длительной стимуляции ускоренного размножения клеток, как показал анализ предпатологических и предлейкозных состояний, могут быть порочные потенциально патогенетические круги в физиологических системах.
3. В указанных условиях ускоренно размножающиеся клетки с сокращенным митотическим циклом вынуждены приобретать биофизические, биохимические, антигенные и цитологические изменения, приближающие их к клеткам эмбриональным, к эволюционно более древним своим прототипам, вследствие недостатка времени и ряда других причин на полноценное прохождение и завершение этапов дифференцировки и на восстановление спонтанных и вызванных внешними воздействиями повреждений, ошибок обмена и синтеза.
4. Изложенное приводит к формированию порочных потенциально патогенетических кругов во внутриклеточных системах, функционирование которых в течение многих поколений клеток вызывает многообразные изменения, к которым клетки могут приспосабливаться, и им становится невыгодным в энергетическом отношении и из-за недостатка времени возвращаться к своему исходному состоянию и в случае снятия внешнего для них стимула к ускоренному размножению.
5. Возникшие в этих условиях устойчивые биофизические, биохимические, антигенные и цитологические изменения. включая немутационные изменения в самой молекуле ДНК, с возможным нарушением нормального течения процессов репрессии — депрессии определенных локусов генома способствуют закреплению на уровне генетической регуляции этих изменений. Происходящее снижение чувствительности таких клеток к внешним регуляторным влияниям также способствует определенной автономности их существования в организме.
6. В силу сложившегося примата эволюционно более древней функции размножения клеток с соответствующей редукцией метаболизма над функциями специализированной дифференцировки в интересах целого организма в условиях ускоренного их размножения повышаются нестабильность генома и вероятность приобретения клетками свойств злокачественности под влиянием многочисленных внутри- и внеклеточных факторов и условий, в том числе и под влиянием активации онкогенов и кодируемых ими белков — в основном физиологически активных веществ, участвующих в норме в регуляции роста клеток и процессов пролиферации и дифференциации клеток.
7. Появление и закрепление свойств злокачественности происходит, по-видимому, не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально обратимого фиксирования на уровне генетической регуляции изменений, возникших по указанным выше причинам.
8. В условиях равной канцеро- и лейкозогенной обстановки вероятность злокачественного заболевания определяется состоянием организма и его важнейших физиологических систем, которое зависит в свою очередь от возраста, наследуемых конституционных и психофизиологических особенностей организма и предшествующих заболеваний.
