Бензодиазепины различаются по длительности и профилю действия. Бензодиазепины, в профиле которых ярко выражены компоненты, подавляющие тревогу, обычно называются транквилизаторами и используются по большей части при тревожных расстройствах. Они действуют так же, как гипнотики, у которых на передний план выходят притупляющие и снотворные свойства, которые облегчают засыпание и непрерывность сна, однако не вмешиваются в работу мозга столь грубо, как барбитураты.
Длительность действия бензодиазепинов зависит, помимо прочего, от скорости снижения концентрации активного вещества в организме. Уровень снижения определяется так называемым периодом полувыведения, то есть промежутком времени, в который концентрация вещества в крови падает наполовину по сравнению с первоначальной. Период полувыведения может составлять от нескольких часов до одних суток и более. В соответствии с этим различают следующие три группы бензодиазепинов с их достоинствами и недостатками.
1. Бензодиазепины короткого действия назначаются в первую очередь для облегчения засыпания. У них небольшой остаточный эффект (когда человек на следующий день чувствует себя все еще оцепенелым) по сравнению с другими группами бензодиазепинов – отсюда меньший ущерб работоспособности. Однако ребаунд-эффект (эффект отмены) в виде раннего пробуждения или даже преждевременного пробуждения ночью весьма высок.
2. Бензодиазепины среднесрочного действия назначаются чаще всего в случае комплексных нарушений при засыпании и непрерывности сна. Влияние на дневное бодрствование минимально.
3. Бензодиазепины длительного действия назначаются в тех случаях, когда помимо воздействия на процесс сна требуется еще и купировать тревожное состояние днем. Однако у них существенно повышен остаточный эффект, приводящий к понижению работоспособности и внимания (см. рубрику «Недостатки и риски»).
Недостатки и риски
Ниже мы приводим краткое описание основных недостатков и рисков при долгосрочном медикаментозном лечении бензодиазепинами.
• Изменение картины естественного сна. Бензодиазепины приводят к сокращению стадии глубокого сна и частично фазы БДГ-сна. Увеличение общей продолжительности сна происходит главным образом за счет большей доли легкого сна. По лабораторным замерам, общая продолжительность при приеме бензодиазепинов увеличивается в среднем всего на полчаса. Большинство пациентов склонны переоценивать такую пользу – возможно, из-за анксиолитического и амнестического действия некоторых препаратов этой группы.
• Остаточный эффект. В зависимости от длительности действия препарата может наблюдаться нарушение концентрации внимания и работоспособности, равно как и быстроты реакции (повышается риск несчастного случая!). Часто эти эффекты некоторое время не осознаются пациентом, хотя и имеются в наличии.
• Ребаунд-эффект нередко провоцируется синдромом отмены. При резкой или слишком быстрой отмене препарата медикаментозное лечение бессонницы дает обратный эффект (отрицательное последствие), то есть усугубляет нарушение сна. Ярче всего синдром отмены и феномен рикошета выражены при приеме бензодиазепинов среднесрочного и короткого действия в высокой дозировке. В этом плане современные снотворные небензодиазепиновой группы имеют гораздо меньше побочных действий.
• Синдром отмены помимо феномена отрицательного последствия приводит и к целому ряду других побочных симптомов, таких как тревожное состояние, тремор, кошмарные сны, состояние возбуждения и беспокойства.
• Толерантность. Многие снотворные в процессе лечения теряют свою действенность через какой-то промежуток времени. Ослабление реакции организма на бензодиазепины происходит после двух – четырех недель приема. Часто следствием этого бывает увеличение дозы.
• Зависимость/наркозависимость. На фоне толерантности и соответственно увеличения дозировки у некоторых пациентов при резкой отмене препарата развивается абстинентный синдром. Однако риск такой физиологической зависимости не превышает риск, возникающий при употреблении легальных психостимулирующих средств, таких как алкоголь и никотин. Впрочем, он увеличивается с передозировкой и длительным сроком лечения. По сравнению с бензодиазепинами риск зависимости у небензодиазепиновых препаратов существенно ниже (см. разд. 11.2.3).
• Психическая зависимость. Ее следует отличать от описанной выше физиологической зависимости. При употреблении любого снотворного (даже самого неэффективного) пациент рано или поздно может прийти к убеждению, что больше не может засыпать без снотворного, и поэтому каждый вечер по привычке тянется за таблеткой. Без своего «спасительного средства» (например, забыв взять снотворное в поездку) он начинает нервничать. Первое, что ему приходит в голову: «Все, теперь я всю ночь буду ворочаться без сна». Такое самовнушенное беспокойство способно действительно прогнать сон (см. также разд. 3.4 о порочном круге бессонницы).
• Мышечная релаксация. Бензодиазепины имеют ярко выраженный эффект расслабления мускулатуры. Однако этот в общем положительный фактор у пожилых пациентов чреват падениями (например, если они ночью встают в туалет).
• Подавление (угнетение) дыхания. Бензодиазепины наносят вред дыхательному процессу. Пациентам с такими заболеваниями, как астма или синдром апноэ (патологический храп, см. разд. 12.1), назначение бензодиазепинов при бессоннице недопустимо.
• Парадоксальные реакции. В некоторых случаях, в особенности у детей и пожилых людей, вместо успокаивающего может наблюдаться обратный эффект действия бензодиазепинов: возбуждение, беспокойство, приступы тревоги и паники.
• Амнестический синдром. Бензодиазепины могут вызывать временное ухудшение памяти (забывание событий ночи, трудности в запоминании учебного материала). Это касается в основном бензодиазепинов короткого действия (например, триазолама). В качестве побочного эффекта при приеме этой группы препаратов могут возникать симптомы тревожного состояния днем.
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами наблюдается у всех снотворных. Одновременное употребление алкоголя значительно усиливает их действие, а также побочные эффекты и поэтому строжайше противопоказано.
11.2.3 Небензодиазепиновые снотворные или агонисты бензодиазепиновых рецепторов
В конце 1980-х – начале 1990-х годов на фармацевтический рынок вышли так называемые небензодиазепиновые снотворные, которые потеснили господство бензодиазепинов как снотворных препаратов первого выбора. Их еще кратко называют Z-группой, поскольку все разрешенные в Германии действующие вещества в этой группе начинаются на букву Z (Zopiclon, Zolpidem и Zaleplon). По химическому составу Z-вещества не родственны бензодиазепинам (отсюда и определение: небензодиазепиновые), но действуют также через ГАМК-эргические синапсы. Однако это воздействие более специфично, так что Z-вещества носят преимущественно снотворный характер и в отличие от бензодиазепинов проявляют, например, успокоительное действие в крайне ослабленной форме и только при больших дозах.
Еще одним преимуществом этих активных компонентов является малый период полувыведения (зопиклон – от трех до шести часов, золпидем – от двух до четырех, залеплон – один час). Сей факт способствует тому, что большинство пациентов на следующий день после приема небензодиазепинов не жалуются на снижение работоспособности или отмечают чрезвычайно низкий побочный эффект. Спорная оценка риска зависимости дискутируется до сих пор. Между тем в большинстве фармакологических обзоров указывается, что зопиклон и золпидем вызывают незначительное привыкание, а случаи использования не по назначению редки и единичны (в основном у пациентов со склонностью к наркозависимости и психиатрических больных). В противовес этому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в плане риска возникновения зависимости приравняла, например, золпидем к бензодиазепинам.
Так, залеплон, препарат короткого действия, появившийся в 1999 году под торговым наименованием Соната®, до сих пор имеет весьма малое распространение в Германии. Из-за краткосрочности его действия он используется в основном для засыпания. В США выпускается эсзопиклон под торговым названием Lunesta®. Здесь речь идет о молекулярной структуре, родственной зопиклону. Эсзопиклон достоин упоминания по той причине, что впервые в результате долгосрочного исследования документально подтверждено отсутствие эффекта толерантности после четырех– и двенадцатимесячного приемов. И тем не менее допуск/импорт этого препарата в Европу доныне не подписан.
