Тело человека построено из самых разных клеток, общее число которых приближается к ста триллионам. Благодаря работе генов образуется все разнообразие клеток человека: например, клетки мозга – нейроны, клетки печени – гепатоциты или клетки соединительной ткани – фибробласты. Такое разнообразие обеспечивается работой определенных групп генов в клетках разных типов. Высокая надежность функционирования генома обеспечивается тем, что в каждой клетке он представлен двумя копиями – одну копию мы получаем от матери, а другую (в момент оплодотворения яйцеклетки) от отца. Действительно, в том случае, если одна копия гена повреждается и начинает хуже работать, другая копия берет на себя выполнение функций, утраченных первым геном.
Огромный геном человека, образованный молекулами ДНК, заключен в ядре каждой клетки. Общая длина молекул ДНК генома человека, если их вытянуть в одну линию, составляет около двух метров, тогда как диаметр ядра не превышает нескольких десятков микрометров. Следовательно, геном человека в ядре плотно упакован. Геном человека представлен не одной огромной нитью молекулы ДНК, а разделен на отрезки разной длины, которые называют хромосомами. Так же, как и весь геном, каждая хромосома представлена двумя копиями (парой хромосом), полученными от отца и от матери. У здоровых людей 46 хромосом: по 23 от каждого из родителей.
Гигантские молекулы ДНК, составляющие геном человека, построены всего из четырех строительных блоков – нуклеотидов, которые обозначают латинскими буквами A, T, G и C. Нуклеотиды, как буквы в тексте, чередуются в молекуле ДНК в строго определенном порядке, образуя осмысленный текст – множество уникальных последовательностей, формирующих гены. Каждую из таких последовательностей нуклеотидов, составляющих отдельный ген, можно сравнить с конкретным словом или предложением нашего языка. Суммарно все молекулы ДНК генома человека построены из трех миллиардов нуклеотидов. Прочитав заключенный в геноме текст из трех миллиардов букв, можно оценить многие биологические особенности конкретной личности: сделать вывод о здоровье человека и его психических особенностях. Поэтому изучение последовательностей нуклеотидов очень важно, но из-за гигантского размера генома человека это чрезвычайно сложно.
Не нужно быть генетиком, чтобы сделать вывод о том, что двух одинаковых людей не бывает. Сегодня хорошо известно, что большинство этих особенностей определяется различиями в последовательностях «букв», составляющих гены конкретных людей.
От родителей потомству передается по одной копии генома, которые, объединившись в яйцеклетке, запускают работу генов и формируют личность. Чтобы это стало возможным, геном родителей должен копироваться при делении половых клеток. Поскольку точность копирования ограничена, возникают ошибки в последовательности «букв», составляющих гены. Одна или несколько «букв» могут меняться на другие. Из-за таких ошибок меняется и смысл всего слова, а вместе с тем эффективность и корректность работы измененного гена. Ошибки в последовательностях нуклеотидов называют мутациями.
Помимо ошибок копирования генома источником мутаций могут быть мутагены, химические вещества, резко повышающие частоту возникновения мутаций. Физические факторы окружающей среды – ультрафиолетовый свет, радиоактивное излучение – также приводят к повышенному накоплению мутаций.
Удивительно, но основным источником мутаций у человека являются все же внутренние причины. В здоровом организме человека протекают биохимические процессы, в результате которых образуются вещества, повреждающие его гены. К таким веществам, в частности, относятся активные формы кислорода. Под действием этих веществ в каждой клетке человека ежедневно возникает до двухсот тысяч повреждений ДНК, большая часть которых исправляется многочисленными защитными механизмами. Нарушение защитных механизмов приводит к развитию у человека тяжелых патологий, включая рак, диабет и аутоиммунные заболевания. Наличие таких внутренних отравляющих веществ – один из основных факторов, ограничивающих продолжительность нашей жизни.
Непрерывно возникающие в геноме человека мутации накапливаются в обществе из поколения в поколение в виде большого генетического груза и служат источником генетического разнообразия человечества.
«Хотя число индивидов, составляющих нацию, можно пересчитать, генетическое разнообразие генофонда бесконечно: в нем непрерывно возникают новые варианты генов и их сочетаний».
Лев ПатрушевНейтральные и вредные мутации в геноме
Несмотря на большой размер, геном человека содержит не очень много генов. Исследования структуры генома последних лет показали, что ДНК генов составляет лишь 3 % всей геномной ДНК. Функции остальной части генома в настоящее время неизвестны. Изменения в части генома человека, относящейся к генам, чаще всего приводят к заболеваниям. Бывают сильные мутации, которые полностью выключают работу отдельных генов. Если ребенку и от отца, и от матери достается поврежденный ген, у него неотвратимо развивается патологический процесс.
Возникновение таких распространенных заболеваний, как рак, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные болезни, так просто не объясняется. Развитие этих заболеваний обусловлено действием на организм человека двух групп факторов: генетических и факторов окружающей среды. На сегодняшний день обнаружено большое число широко распространенных мутаций, иначе называемых полиморфизмами, которые ассоциированы с такими заболеваниями. Человек с этими мутациями в геноме попадает в группу риска – вероятность развития соответствующей патологии у него выше, но только вероятность, которая может и не реализоваться.
На основании данных о таких мутациях никогда нельзя предсказать с полной уверенностью, заболеет человек или нет. То есть тестировать геном внешне здорового человека на наличие в нем таких мутаций бессмысленно. В современной медицине сложилась неопределенная ситуация с прогнозом развития сложных многофакторных заболеваний у внешне здорового человека.
Несмотря на то что набор генов у всех людей почти один и тот же, каждый конкретный ген в популяциях человека представлен очень большим числом вариантов из-за разных мутаций, накопленных в нем в процессе эволюции. Этим обеспечивается неповторимость генома каждого человека. Также уникальны и формирующиеся сети взаимодействующих генов. При внесении в такую сеть нового мутантного варианта гена она перестраивается и достигает нового равновесия. В результате предсказать влияние отдельной распространенной мутации на здоровье человека в настоящее время практически невозможно. Такие мутации нельзя рассматривать изолированно от остального генома – они являются его неотъемлемой частью и на уникальном генетическом фоне конкретного человека могут и не проявиться. Теоретически выявить опасность можно было бы, определив полную структуру всего генома, то есть установив полную последовательность «букв» его ДНК, а это исключительно сложно.
Революция в исследовании генома человека
Первая полная усредненная структура генома человека была расшифрована к 2000 году. В этой грандиозной работе принимали участие две группы исследователей. С одной стороны, до 1997 года такими исследованиями занимался большой международный консорциум, деятельность которого координировал Фрэнсис Коллинз, ныне занимающий пост директора Национального института здоровья США. В 1997 году, когда работа была близка к завершению, а все полученные результаты были опубликованы, к исследованиям независимо подключился американец Джон Крейг Вентер. На пожертвования он организовал фирму Сelera Genomics, которая проводила исследования структуры генома преимущественно самого Вентера. В итоге обе группы одновременно пришли к финишу. Затраты на расшифровку генома человека и с той и с другой стороны составили приблизительно по 3 миллиарда долларов. Расшифровка генома Вентера оказалась первой опубликованной структурой персонального генома человека.
Фрэнсис Коллинз – р. 1950 – Американский генетик, получивший всемирную известность как руководитель проекта по расшифровке генома человека.
Джон Крейг Вентер – р. 1946 – Американский биолог и предприниматель. Президент компании Celera Genomics, занимавшейся параллельной коммерческой версией проекта «Геном человека». Первоначально предполагалось платное использование данных, однако позже Вентер опубликовал свои результаты и включил их в проект «Геном человека». В 2000 г. Вентер и Коллинз вместе доложили президенту США о составлении карты человеческого генома.
