В 1587 году письменный голова Данила Чулков с 500 стрельцами и казаками Матвея Мещеряка севернее старой столицы Сибирского ханства Кашлык, на правом берегу Иртыша, при слиянии Тобола и Иртыша, двумя верстами ниже знаменитого Чувашского мыса, заложили город Тобольск, ставший надолго главным стратегическим пунктом в Сибири. В бою с воинами сибирского князя Сеид-Ахмата, при обороне Тобольска, погиб последний атаман дружины Ермака — Матвей Мещеряков. Попытка Сеид-Ахмата разгромить русских и восстановить Сибирское ханство провалилась. Началось систематическое освоение Западной Сибири.
Борьба с ханом Кучумом продолжалась и закончилась в 1598 году его полным поражением на реке Обь, нанесенным отрядом в 400 ратных людей и казаков под командой помощника воеводы Андрея Воейкова. По случаю победы над Кучумом в Москве был отслужен благодарственный молебен. К этому времени на престол вступил Борис Годунов, который также укреплял централизованную власть, опираясь на дворянство. Во внешней политике он уделял большое внимание освоению Сибири, отразил в 1591 году набег крымского хана Кази-Гирея на Москву. Беглый крепостной люд уходил теперь не только на юг, но и пополнял ряды вольных сибирских казаков.
Хан Кучум, лишившийся семьи, потерявший воинов и царство, больной и дряхлый, отклонил предложение добровольно покориться русскому царю и отправился в Бухару, где и был убит, так как давно стал обузой для бухарских покровителей, не желавших ссориться из-за него с русским царем.
Через 30 лет после покорения Сибири казаки вышли к Енисею. В 1618 году Петр Альбичев построил Енисейский острог, будущий город Енисейск, откуда русский землепроходец Пенда отправился в Мангазею. Он же в 1620 году с небольшим отрядом на стругах пошел вверх по течению Нижней Тунгуски, пройдя за три года новыми речными путями восемь тысяч километров. Пенда был первым русским исследователем Ангары.
Вокруг города Енисейска стали селиться крестьяне — переселенцы из России. Появился сибирский хлеб.
Прочно утвердившись на реке Енисее, казаки продолжили путь на Восток. В 1631 году воевода Дубенский заложил Красноярский острог, и к 1631 году возле него возникли русские поселения. Началась долгая борьба за освоение земель, заселенных бурятами и тунгусами.
Основой тактики казаков в то время была неожиданность. Во всех «наказных памятях» сказано: «безвестным тайным приходом войной смирить». Общим принципом тактики стало действие по обстоятельствам, т. е. исходя из сложившейся обстановки: «промышлять над ними мерами домышляючи». Малочисленность казачьих отрядов требовала экономии сил. Иногда они вели переговоры и добивались больших целей, чем если бы действовали силой, в другом случае внезапно нападали, действуя исключительно огнестрельным оружием в рассыпном строю. Сражались, как правило, пешими, иногда стреляли с коней, но случаи конной атаки в многочисленных «отписках» воевод не просматриваются. Редко рубились одиночные казаки верхом. Конный строй отсутствовал. Преследование бегущего врага велось почти всегда — но недалеко и неэнергично.
Если противник нападал на остроги, то казаки стойко оборонялись, используя все имеющиеся для боя средства. При наличии достаточного количества сил делали вылазки. Сначала наносили поражение ружейным или пушечным огнем, а потом бросались в атаку. Наиболее распространенным стрелковым оружием были карабины, пистоли, пищали. Единого вооружения не было. В Сибири постоянно ощущался недостаток в мелком огнестрельном оружии. Свой успех казаки обязательно закрепляли строительством острогов, число которых по мере продвижения вперед увеличивалось. Остроги становились опорными пунктами казаков и использовались не только для обороны, но и как места хранения различных запасов для снабжения казачьих отрядов. Впоследствии эти остроги превращались в сибирские города и селения.
С 1623 по 1629 год атаманами Алексеевым и Перфильевым предпринимались разведывательные походы по реке Верхняя Тунгуска (Ангара), а в 1628 году сотник Петр Иванович Бекетов построил на правом берегу Тунгуски, против устья Тасея, Рыбинский острог, вследствие чего облегчалась отправка казачьих отрядов для дальнейших походов по рекам Ангаре и Оке.
Слухи о богатых серебряных рудниках подстегивали воевод для дальнейшего поиска пути за Байкал. Русское государство остро нуждалось в своем серебре для чеканки монет. Большая его часть доставлялась из стран Востока и Европы. Своих природных источников серебра на Руси тогда не было. Делались попытки разведать залежи серебряных руд на Урале, на Северо-Востоке России. Русские воеводы в Сибири немедленно реагировали на любой слух о серебре. Стремление отличиться перед царем заставляло их ничего не жалеть для формирования все новых и новых казачьих отрядов и отправлять на разведку путей к желанному серебру. С этой целью они снарядили большой отряд под начальством воеводы Якова Хрипунова, который на двадцати судах со 130 казаками двинулся в путь по Оке. Недалеко от устья Оки Хрипунов разбил в бою бурят, препятствующих его продвижению. На этом дело остановилось, так как смерть воеводы помешала исполнению замысла экспедиции. Отряд Хрипунова, лишившись руководителя, самовольно разошелся по домам, захватив добычу и пленных.
В 1631 году атаман Максим Перфильев в устье Оки построил Братский острог, который стал опорным пунктом для продвижения за Байкал. Встретив мужественное сопротивление бурят, казаки стали создавать сеть острогов, медленно продвигаясь к северо-востоку по Лене и к юго-востоку по Ангаре.
В 1632 году енисейский сотник П.И. Бекетов с небольшим отрядом казаков перешел с Ангары на Лену и заложил там Якутский острог, ставший оплотом русских поселений на реке Лене.
В 1635 году тот же сотник Бекетов в устье реки Олекмы заложил Олекминский острог и наметил обходные пути через реки Витим и Олекму в Забайкалье. В отряде Бекетова состоял казак Сенька Дежнев — будущий землепроходец и мореход Семен Иванович Дежнев.
В 1638 году енисейский отряд подьячего Максима Перфильева в составе 36 казаков выступает из Енисейска для разведки Даурских земель, о богатстве которых среди казаков ходили слухи и легенды. В результате проведенного поиска появились первые сведения о даурах и реке Амур. Но самые главные сведения были те, что подтверждали наличие серебряных и медных рудников на реке Шилке.
В 1640 году на Лену были назначены воеводы, поселившиеся в Якутске. Образовалось самостоятельное Якутское воеводство. Сложились все условия для проникновения русских за Байкал. Сведения, полученные Перфильевым, первым из русских побывавшем на забайкальской земле, заинтересовали воевод Якутска. Они решили предпринять поход на верхоленских и байкальских бурят, «чтобы, укрепясь в их стране, быть ближе к забайкальскому серебру». Опорными пунктами для их замысла служили Братский острог со стороны Енисейска и Верхоленский острог со стороны Якутска, положившие конец независимому существованию бурят. Независимость эта и прежде была относительной, так как буряты постоянно подвергались нападению монгольских ханов, облагавших их данью. С середины XVII века западно-монгольские феодалы стали усиливать набеги на бурятские земли, что и ускорило окончательное вхождение бурят в состав России, так как буряты и значительная часть тунгусов стремились получить защиту от этих набегав и расширить торговые связи с русскими.
В 1640 году из Якутска на реку Витим был отправлен отряд в составе 70 человек под начальством письменного головы Еналея Бахтиярова с задачей как можно дальше пройти до истоков Витима. Но не дойдя до верховьев Витима, Бахтияров вернулся. Это была вторая русская экспедиция в Забайкалье.
Летом 1641 года пятидесятник Мартын Васильев закладывает при устье Куленги Верхоленский острог.
Третья экспедиция русских в Забайкалье была предпринята в июле 1643 года из Енисейска. Отряд из 74 человек под руководством Курбата Иванова дошел до озера Байкал и переправился на стругах на остров Ольхон. Его помощник Семен Скороход с шестью казаками и тридцатью промышленниками (охотниками за пушниной) плывет к северным берегам Байкала до впадения реки Верхней Ангары и ставит там зимовье. Затем Скороход проникает в Западное Забайкалье, доходит до реки Баргузин и тоже строит там зимовье.
Этим же летом 1643 года в Забайкалье отправляется из Якутска четвертая русская экспедиция под начальством письменного головы Василия Даниловича Пояркова. Его отряд, насчитывающий 132 человека, на стругах поплыл вниз по Алдану, Учуру и Гоному до устья реки Нуемки. Преодолев Становой хребет, спустился на Зею, где им встретилась первая даурская деревня, население которой занималось хлебопашеством. По реке Зее Поярков вышел на Амур.
