Механизмы, регулирующие клеточные деления — пролиферацию клеток, изучаются очень интенсивно и с разных сторон. Одним из стимулов такой активности ученых является то, что отличия раковых клеток от нормальных во многом и состоят в нарушении регуляции клеточных делений, в выходе клеток из-под такой регуляции.
Примером одного из механизмов регуляции клеточных делений может служить поведение клеток, посеянных на дно флакона с питательной средой, — клеточной культуры. Их деления в хороших условиях происходят до тех пор, пока они не покроют все дно и клетки не коснутся друг друга. Далее наступает так называемое контактное торможение, или торможение, зависимое от плотности клеток. Его можно нарушить, как это делал Ю. М. Васильев, расчистив от клеток небольшое окошко на поверхности стекла. В это окошко со всех сторон устремляются клетки, вокруг него проходит волна клеточных делений. Можно думать, что и в организме контакты с соседними клетками являются механизмом, сдерживающим клеточные деления.
У опухолевых клеток эта регуляция нарушается — они не подчиняются контактному торможению, а продолжают делиться, громоздясь друг на друга. Аналогично, увы, они ведут себя и в организме.
Ho контактное торможение не является единственным механизмом регуляции: ее барьер может быть преодолен и у вполне нормальных клеток. Так, например, плотно прижатые друг к другу клетки печени у молодого животного тем не менее делятся и печень растет вместе с ростом всего животного. У взрослых животных эти деления практически прекращаются. Однако если две доли печени удалить, то в оставшейся доле очень быстро начнутся массовые деления клеток — регенерация печени. Если удалить одну почку, то в течение немногих дней вторая почка за счет клеточных делений увеличится вдвое. Очевидно, что в организме существуют механизмы, способные стимулировать клеточные деления в органе, активировать его рост и приводить размеры органа тем самым в некоторое количественное соответствие с размерами всего организма.
В этом случае действуют не контактные механизмы, а какие-то химические факторы, может быть связанные с функцией печени или почек. Можно представить, что недостаточность функции этих органов, при удалении части их или при отставании их роста от роста всего организма, так нарушает весь метаболизм в организме, что это вызывает компенсаторную стимуляцию клеточных делений именно в данных органах. Есть и другие гипотезы, объясняющие, например, подобные явления действием особых ингибиторов клеточных делений — кейлонов, выделяемых самим органом; если орган меньше, то меньше и кейлонов и больше клеточных делений в этом органе. Если такой механизм и существует, то действует он не везде. Например, потеря одной ноги не приводит сама по себе к увеличению размеров другой ноги.
Деления стволовых и дифференцирующихся клеток крови стимулируются, как мы уже говорили, гормонами, такими, как, например, эритропоэтин. Гормоны стимулируют клеточные деления и во многих других случаях. Например, стимуляция роста числа клеток яйцевода у кур активируется женским половым гормоном. Существуют химические факторы — обычно это небольшие белки, которые действуют не как гормоны, т. е. не разносятся с кровью по всему организму, а влияют более ограниченно, на соседние ткани. Это известные сейчас факторы роста — эпидермальный и др. Однако в большинстве случаев конкретные химические факторы регуляции клеточных делений и механизмы их действия нам неизвестны.
Еще меньше мы знаем о регуляции клеточных делений во время основных процессов морфогенеза — в эмбриональном развитии. Мы уже говорили, что здесь способность одних клеток делиться быстрее, чем другие, является проявлением их дифференцировки. В то же время нельзя не заметить, что дифференцировка и клеточные деления в определенном смысле противостоят друг другу и иногда даже исключают друг друга. В некоторых случаях это связано с невозможностью деления при далеко зашедшей, терминальной дифференцировке клеток. Может ли, например, разделиться эритроцит с его очень специализированной структурой, жесткой оболочкой и почти полной утратой большинства клеточных функций, а у млекопитающих еще и с потерей ядра? Нервные клетки хотя и сохраняют очень высокий темп метаболизма, но их длинный аксон и дендриты, связанные с другими клетками, служат очевидными препятствиями к делению. Если бы такое деление у нервной клетки все же произошло, это привело бы к потере связи этой клетки с другими и, следовательно, к потере ее функции.
Поэтому обычной последовательностью событий является сначала период пролиферации клеток, а уже затем дифференцировка, носящая терминальный характер. Более того, ряд ученых предполагают, что как раз во время клеточных делений хромосомы как бы «освобождаются» для следующего этапа дифференцировки, — последнему митозу перед дифференцировкой придается особое значение. Эти представления носят пока во многом умозрительный характер п не имеют на молекулярном уровне хороших экспериментальных оснований.
Ho и не зная конкретных механизмов регуляции клеточных делений, мы вправе рассматривать их программированный характер как такое же проявление программы развития, каким являются и все остальные его процессы.
В заключение мы кратко остановимся и на явлении, как бы обратном размножению клеток, — их гибели, которая в определенных случаях формообразования является необходимым этапом развития. Так, например, при образовании пальцев в зачатках кисти передних и задних конечностей клетки мезенхимы собираются в плотные тяжи, из которых потом формируются хрящи фаланг. Среди клеток, оставшихся между ними, происходит массовая гибель, за счет которой отчасти пальцы отделяются друг от друга. Нечто похожее происходит и при дифференцировке зачатка крыла у птиц. Механизмы гибели клеток в этих случаях — факторы, внешние по отношению к клеткам, и события внутри клеток — остаются малоизвестными. А. С. Уманский предполагает, например, что гибель клетки начинается с деградации ее ДНК.
Размножение клеток, несмотря на всю его важность, нельзя считать основным механизмом морфогенеза: в создании формы оно участвует все же косвенно, хотя такие важные параметры, как общая форма органа и его относительные размеры, могут регулироваться именно на уровне клеточных делений. Еще меньшую роль играет в морфогенезе программированная гибель клеток. Ho тем не менее они являются в нормальном развитии совершенно необходимыми компонентами. В регуляции этих явлений участвуют практически все компоненты клетки и ее генетический аппарат. Это показывает нам, что в развитии не бывает простых процессов. Попытка до конца разобраться в любом из них заставляет нас обращаться к основным молекулярным механизмам работы клетки. А здесь еще много нерешенного.
Для того чтобы оценить всю сложность развития многоклеточного организма, надо представить себе этот процесс происходящим как бы в многомерном пространстве. Одну ось составляет длинная цепь этапов реализации генетической информации — от гена до признака. Второй такой осью можно назвать всю совокупность генов в хромосомах. В ходе развития продукты различных генов взаимодействуют друг с другом. Развертывание событий но двум осям образует как бы сеть на плоскости. Однако существует п третья ось — разнообразие событий, происходящих в разных частях зародыша. События эти могут происходить относительно автономно, как у животных с мозаичным развитием. Ho частично и у них, а в полной мере у видов с регуляционным типом развития между частями организма осуществляются большие или меньшие взаимодействия и всегда сложные перемещения клеток. Рассматривать их все как одну ось можно, только идя на значительные упрощения. И наконец, все развитие (гаметогенез, эмбриогенез и постэмбриональное развитие) происходит во времени, масштаб которого совершенно иной, чем время, измеряемое на пути от гена до белка. По этой (условно четвертой) оси вся многомерная картина радикально изменяется — яйцо превращается в размножающийся организм. Эта многомерность иллюстрирует сложность всех процессов и их взаимоотношений и трудности их понимания.
Нам осталось сказать несколько общих слов. В биологии развития есть решенные и нерешенные проблемы. Трудно сказать каких больше. Ho, как это свойственно всякой науке, в ней сначала решались более легкие проблемы, а менее доступные остались под конец. Однако предугадать, какой вопрос окажется простым, а какой потребует чрезвычайных усилий, обычно не удается. Можно ли было, например, думать до Дженнера и Пастера, что проблема сравнительно редкого в те годы рака окажется такой сложной, а страшный бич человечества — оспа — будет окончательно побежден и довольно легким путем?
