M. Pfeifer et al. (2000). Пожилые пациенты с дефицитом витамина D (содержанием в сыворотке крови < 50 МЕ) были рандомизированы на получение монотерапии препаратом кальция или кальция в сочетании с витамином D. Результатом комбинированной терапии было уменьшение на 43 % покачиваний при ходьбе, снижение частоты падений и доли пациентов, перенесших падение, через 1 год после лечения.
L. Flicker et al. (2005) провели 2-летнее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов 60 интернатов для престарелых людей с особыми потребностями и 89 домов престарелых в Австралии (n = 625, средний возраст 83,4 года). Уровень содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у участников исследования составлял от 25 до 90 нмоль/л. Все участники принимали витамин D (эргокальциферол, первоначально в дозе 10 000 МЕ один раз в неделю, а затем – 1000 МЕ в сутки) и карбонат кальция (600 мг в сутки). Дополнительный прием витамина D был ассоциирован с коэффициентом количества падений 0,73.
H.A. Bischoff-Ferrari et al. (2004) при проведении метаанализа данных систематических обзоров литературы с 1960 по 2004 гг. были обнаружены данные пяти проведенных на высоком уровне двойных слепых рандомизированных исследований по оценке эффективности добавок витамина D в профилактике падений у лиц в возрасте старше 60 лет (W.C. Graafmans et al. 1996; M. Pfeifer, 2000; E.M. Gallagher et al., 2001; H.A. Bischoff et al., 2003; L. Dukas et al., 2004). Анализ объединенных данных (n = 1237) показал, что прием пациентами витамина D уменьшал общую частоту падений на 22 % (скорректированное отношение шансов 0,78) по сравнению с пациентами, получавшими препараты кальция или плацебо (число пролеченных больных на одного излеченного – 15). При включении в анализ еще пяти исследований с менее жесткими требованиями эффект уменьшился, но оставался достоверным.
При проведении анализа не выяснялось, был ли эффект выше у лиц с исходным дефицитом витамина D. Однако поскольку в популяции пожилых людей была выявлена столь высокая распространенность субоптимального уровня витамина D, а препараты витамина D являются недорогими и в целом благоприятно действуют на организм, авторы рекомендуют назначение таких добавок всем пожилым людям. Кроме того, результаты двух исследований в рамках метаанализа показали значительное снижение частоты падений при приеме препаратов витамина D в популяциях без исходного его дефицита. Это еще раз подтверждает пользу приема добавок всеми пожилыми людьми, особенно имеющими повышенный риск падения.
Базовые и дополнительные преимущества витамина D3 в терапии полиморбидных больных
Прежде всего стоит привести известные факты, в соответствии с уровнем доказательности, что было сделано в работе Peterlik [1].
Оценка доказательств связи недостаточности витамина D с распространенными хроническими заболеваниями
A. Убедительные доказательства, полученные в многочисленных эпидемиологических (проспективных, одномоментных, ретроспективных) крупных когортных исследованиях, а также в интервенционных и экспериментальных исследованиях:
✓ остеопороз;
✓ рак (кишечника, молочной железы).
B. Доказательства высокого качества из > 3 обсервационных исследований и/или интервенционных исследований:
✓ рак (почек, предстательной железы, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря);
✓ ходжкинские и неходжкинские лимфомы;
✓ сердечно-сосудистые заболевания;
✓ нервно-мышечные заболевания;
✓ сахарный диабет I типа;
✓ туберкулез;
✓ гингивит;
✓ периодонтальные заболевания, потеря зубов.
C. Новые доказательства, полученные в обсервационных исследованиях:
✓ артериальная гипертензия;
✓ метаболический синдром;
✓ сахарный диабет 2-го типа.
D. Доказательства, полученные преимущественно в исследованиях с использованием моделей заболеваний человека у животных:
✓ воспалительные заболевания кишечника;
✓ рассеянный склероз.
Патогенетическое понимание роли витамина D в генезе соматической полиморбидности
У человека витамин D поступает из двух источников: он может синтезироваться в форме витамина D3 (холекальциферол) в эпидермисе под воздействием солнечного ультрафиолетового излучения, а также усваиваться из продуктов питания и пищевых добавок, которые в некоторых странах могут содержать витамин D2 (эргокальциферол). Обе эти формы витамина D поступают в печень, где превращаются в 25-гидроксивитамин D, или 25(OH)D (возможно лабораторно исследовать концентрацию у больного).
Термин 25(OH)D используется для обозначения суммы 25(OH)D3 и 25(OH)D2. Таким образом, плазменная концентрация данного метаболита отражает суммарное количество синтезированного в организме и поступившего с пищей витамина D, являясь надежным индикатором уровня витамина D у конкретного человека.
Превращение 25(OH)D3 в наиболее активный метаболит, 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3), катализируется ферментом 25(OH)D-1α-гидроксилазой, который кодируется геном CYP27B1 и содержится преимущественно в почках, но также и во многих других органах и тканях, включая нормальные и опухолевые клетки эпителия кожи, желудочно-кишечного тракта, мужских и женских половых органов, а также остеобласты и остеокласты, клетки сосудистой, центральной нервной и иммунной систем.
Наиболее активный метаболит витамина D (1,25(OH)2D3) связывается с высокоаффинным ядерным рецептором к витамину D (VDR), который регулирует экспрессию генов.
Интенсивность внутриклеточного синтеза этого метаболита в клетках зависит преимущественно от уровня 25(OH)D3 в окружающих тканях и не связана с концентрацией 1,25(OH)2D3 в системном кровотоке [1].
Следовательно, при низкой сывороточной концентрации 25(OH)D активность 25(OH)D-1α-гидроксилазы может быть недостаточной для поддержания тканевого уровня 1,25(OH)2D3, достаточного для эффективной регуляции аутокринных и паракринных функций, а также для роста и функционирования клеток. Это объясняет наличие отрицательной связи с сывороточной концентрацией 25(OH)D у множества хронических заболеваний [1]. Было также продемонстрировано, что низкая сывороточная концентрация 25(OH)D является важным прогностическим фактором смертности от всех причин [1].
В понимании того, как уровень витамина D влияет на патогенез хронических заболеваний, важную роль играет тот факт, что большинство типов клеток синтезируют 25(OH)D-1α-гидроксилазу.
Следовательно, при недостаточности витамина D нарушаются специфичные для отдельных клеток сигнальные пути, опосредованные 1,25(OH)2D3/VDR, которые необходимы для нормального функционирования клеток.
В частности, данный механизм был продемонстрирован для остеопороза и многих злокачественных опухолей, таких как колоректальный рак и рак молочной железы.
Низкая сывороточная концентрация 25(OH)D была описана в качестве факторов риска таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет типа 2.
Кроме того, была установлена корреляция недостаточности витамина D с развитием сердечно-сосудистых симптомов, таких как стенокардия, коронарная недостаточность, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и инсульт, а также с повышением смертности от хронических сердечно-сосудистых заболеваний.
Низкий уровень 25-(OH) – витамина D может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, хотя причинная взаимосвязь еще нуждается в уточнении в крупных интервенционных исследованиях.
Доказательства, подтверждающие наличие корреляции между дефицитом витамина D и заболеваниями миокарда, в настоящее время пересмотрены [1].
Кроме возможного прямого воздействия, ввиду наличия на кардиомиоцитах и других клетках сердечно-сосудистой системы [1] рецепторов к витамину D и альфа-1-гидроксилазе, витамин D оказывает значимое влияние на различные факторы кардиоваскулярного риска.
Исследования, проведенные на животных и в клинике, показали, что фармакологические дозы витамина D значительно снижают интенсивность воспаления [1], улучшают эндотелиальную функцию [1], снижают секрецию инсулина и повышают чувствительность тканей к нему [1]. Более того, по данным последнего пересмотра, содержание витамина D связано с развитием артериальной гипертензии [1].
Различные наблюдения свидетельствуют о том, что уровень 25-(OH) – витамина D ниже 15 нг/мл ассоциирован с чрезмерным риском сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с уровнем >30–40 нг/мл.
В рамках исследования Health Professionals Follow-up Study гнездным методом были отобраны 18 225 мужчин (возраст 40–75 лет, исходное отсутствие сердечно-сосудистой патологии). Установлено, что у лиц с концентрацией 25‑(OH) – витамина D ≤15 нг/мл повышен риск инфаркта миокарда, по сравнению с уровнем ≥30 нг/мл (ОР 2,42; 95 % ДИ 1,35–3,84) [1]. Даже мужчины с концентрацией 25-(OH) – витамина D 22,6–29,9 нг/мл имели повышенный риск (ОР 1,60; 95 % ДИ 1,10–2,32), по сравнению с уровнем ≥30 нг/мл.
