какое?
Клеткам для роста нужна не только энергия, но и строительные материалы. Поскольку мы – углеродная форма жизни, для роста наших клеток и производства органических молекул нужен углерод. При окислительном фосфорилировании бо́льшая часть углерода в глюкозе перерабатывается в энергию, а образовавшийся углекислый газ мы выдыхаем. При гликолизе же лишь небольшая часть углерода полностью сжигается для получения энергии. Оставшийся углерод можно переработать в строительные материалы для производства новых аминокислот и жирных кислот.
Представьте себе следующую аналогию: для строительства дома нужна и энергия (прилежный труд строителей), и материалы. Если у вас есть строители, но нет кирпичей, дома вы не построите. Быстрорастущим клеткам тоже нужна и энергия (АТФ), и материалы (углерод). Окислительное фосфорилирование вырабатывает только энергию, что не способствует максимально возможному росту. Гликолиз лучше поддерживает быстрый рост, потому что предоставляет и энергию, и материалы, а окислительное фосфорилирование – только чистую энергию [336]. Возможно, именно поэтому эффект Варбурга лучше обеспечивает рост рака.
В 1970-х гг. метаболическая теория рака, которую продвигал Варбург, казалась все более шаткой. Уже началась генетическая революция, и теория соматических мутаций притянула к себе исследователей рака, словно магнитом. Вопрос о том, каким топливом рак пользуется для своего роста, и его аномальная, любопытная склонность к гликолизу оставались загадками, от которых просто отмахивались. Новые научные статьи об эффекте Варбурга выходили очень редко. Два этих направления исследований – рост раковых опухолей и метаболизм раковых клеток – вообще не пересекались. А затем, в конце 1990-х гг., они неожиданно встретились – и их тут же поженили под дулом пистолета.
Реабилитация Варбурга
Мы довольно долго считали, что ростом клетки и ее метаболизмом управляют два разных набора сигнальных путей. Но революционные открытия Лью Кэнтли показали, что хорошо известный метаболический гормон инсулин непосредственно связан с сигнальными путями роста через PI3K. Рост и метаболизм раковых клеток оказались неразрывно связаны между собой одними и теми же генами и гормонами [337]. Например, онкоген myc контролирует не только рост, но и метаболический фермент, который запускает эффект Варбурга. Кэнтли обнаружил прямую связь между сенсорами питательных веществ, метаболизмом, эффектом Варбурга и клеточной пролиферацией [338]. Гены, контролирующие рост, одновременно контролировали и метаболизм.
Все эти новооткрытые онкогены и гены-супрессоры опухолей влияли и на метаболические сигнальные пути. Многие онкогены контролируют ферменты – тирозинкиназы, регулирующие и рост клеток, и метаболизм глюкозы. Вездесущий ген-супрессор опухолей p53 влияет на рост клеток, но вместе с тем и регулирует клеточный метаболизм, воздействуя на митохондриальное дыхание и гликолиз.
Раковые клетки не могут перестать расти, но еще они не могут перестать есть. Раковая опухоль растет, потому что не может перестать есть, или ест, потому что не может перестать расти? Скорее всего, и то, и другое. Болезни роста, в конце концов, одновременно являются еще и болезнями метаболизма – и это относится не только к метаболизму глюкозы.
Раковые клетки очень любят есть глюкозу, но не только ее. При раке нарушается работа еще и сигнальных путей аминокислоты глутамина [339]. Аминокислоты – это строительный материал для белков, а глутамин – самая распространенная аминокислота в крови. Некоторые раковые клетки потребляют в десять с лишним раз больше глутамина, чем здоровые [340]. Некоторые виды рака, например нейробластома, лимфома, рак почек и рак поджелудочной железы, страдают от настоящей глутаминовой «наркомании»: без глутамина они просто не могут выжить [341].
Варбург считал, что раковые опухоли получают энергию только из глюкозы, но это оказалось не совсем верно. Еще раковые клетки могут перерабатывать глутамин, а современные исследования показали, что рак может питаться жирными кислотами и другими аминокислотами [342]. Раковые клетки соперничают за пищу со множеством других клеток, так что гибкий рацион питания дает им преимущество для роста. Возможно, исходная гипотеза Варбурга и неверна, но его интуитивное предположение, что метаболизм рака очень важен, оказалось совершенно точным. Эффект Варбурга действительно имеет конкретное предназначение. Он дает раковым клеткам стратегическое преимущество в борьбе за выживание. Большие объемы молочной кислоты, производимой при гликолизе, – это не просто отходы, как ранее предполагалось: они дают раковым клеткам значительное преимущество.
Молочная кислота
Когда опухоль растет, новые раковые клетки появляются все дальше и дальше от основного кровеносного сосуда, который поставляет кислород и забирает отходы жизнедеятельности. Клетки, расположенные близко к кровеносной системе, хорошо снабжаются и процветают. Клетки, расположенные слишком далеко, получают недостаточно кислорода, чтобы выжить. Между двумя этими регионами находится так называемая зона гипоксии, в которой клетки, получающие самый минимум кислорода, позволяющий выжить, активируют ферменты, носящие название «факторы, индуцируемые гипоксией» (HIF). Борьба за выживание в зоне гипоксии – это очень серьезное давление отбора.
Сначала HIF стимулируют выделение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует росту новых кровеносных сосудов. Новые кровеносные сосуды доставляют больше кислорода и помогают опухоли вырасти. Вызывание ангиогенеза – это одна из ключевых отличительных особенностей рака, описанных Вейнбергом и Ханаханом.
Во-вторых, HIF обычно помогает стационарным клеткам стать более подвижными. Молекулы клеточной адгезии, удерживающие клетки на месте, перестают нормально функционировать, и базальные мембраны, ограничивающие область распространения тех или иных клеток, начинают деградировать [343]. Это облегчает клеткам задачу по «активации инвазии и метастазирования» – получению еще одной ключевой отличительной особенности рака.
В-третьих, из-за недостатка кислорода HIF перепрограммирует метаболизм клетки, переключая ее с окислительного фосфорилирования на гликолиз. Поскольку для производства энергии теперь нужно больше глюкозы, HIF повышает экспрессию клеточных глюкозных рецепторов. В то же время HIF замедляет производство новых митохондрий, необходимых для окислительного фосфорилирования [344]. По сути, именно HIF несут ответственность за феномен, называемый эффектом Варбурга, – еще одну ключевую особенность рака [345].
Изменения, вызванные HIF, помогают клеткам лучше выжить в бедной кислородом среде. Клетки, лишенные кислорода, пытаются построить новые кровеносные сосуды, уйти из области гипоксии и использовать меньше кислорода. То, что такое поведение характерно и для раковых клеток, вовсе не совпадение. Именно в такой среде одноклеточный организм получает преимущество над своим многоклеточным собратом. Эффект Варбурга –
