должны оторваться от этих «якорей», чтобы свободно передвигаться.
Во-вторых, рак должен проникнуть сквозь базальную мембрану нормальных тканей. Почва для растений продается в герметичных мешках, чтобы вы не перепачкали салон машины, пока везете ее домой; точно так же и все клетки спрятаны под мембраной, которая не выпускает их за пределы ткани, в которой они растут. Чтобы попасть в другие ткани, раковые клетки должны прорваться через удерживающую их базальную мембрану.
Пробравшись через мембрану, раковая клетка может проникнуть в соседнюю ткань, местные лимфоузлы или через стенки кровеносных сосудов – это называется интравазацией. Попав в кровеносные сосуды, раковые клетки могут отправиться в далекое путешествие.
ИНВАЗИЯ
1. Формирование первичной опухоли.
2. Местная инвазия.
3. Интравазация.
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
1. Выживание в кровеносной системе.
2. Экстравазация.
3. Выживание в дистальной области.
Первые три процесса (формирование первичной опухоли, местную инвазию и интравазацию) можно объединить в процесс инвазии. Гипоксичная кислая среда вокруг раковой опухоли, созданная эффектом Варбурга, расчищает путь для инвазии [353]. Хотите – верьте, хотите – нет, но эта часть раковым клеткам как раз удается легко. Большинство раковых опухолей могут пройти три этих этапа, если дать им достаточно времени. У экспериментальных животных-моделей раковые клетки легко проникают в кровеносную систему – почти в 80 % случаев. Но рак в данном случае можно сравнить с подростком, который уезжает учиться в другой город. Выйти за порог родительского дома несложно, сложно – начать самостоятельную жизнь. Чтобы дать метастазы, раковые клетки должны пережить путешествие по кровеносной системе, покинуть кровеносный сосуд, чтобы вторгнуться в другой орган, а потом – научиться выживать и процветать в новой среде.
После того как раковые клетки попадают в кровеносную систему, отсев становится очень большим; метастаза достигнуть на порядок труднее, чем инвазии. Кровеносная система – это опасное и враждебное место, где раковые клетки могут погибнуть миллионом разных способов. Естественные киллеры врожденной иммунной системы тут же находят их и нападают. Эта часть иммунной системы называется «врожденной», потому что клетки-киллеры запрограммированы немедленно атаковать рак при обнаружении. Сама турбулентность кровеносной системы тоже опасна для раковых клеток. Клетки обычно неподвижны, и им трудно справиться с силами, действующими в мощном потоке крови. Многие раковые клетки просто разрывает на части течением.
Если раковая клетка каким-то образом переживает тяжелое путешествие и добирается до далеких берегов (другого органа), ей нужно покинуть кровеносную систему и войти в орган – этот процесс называется экстравазацией. Звучит все куда проще, чем на самом деле. Кровь в сосудах находится в постоянном движении, так что прикрепиться к стенке кровеносного сосуда – непростая задача. Представьте, что вас несет мощная горная речка, а вы пытаетесь ухватиться за берег и как-то удержаться одним мизинцем. Река захлестывает вас и стремится утащить обратно. Раковая клетка должна каким-то образом прикрепиться к гладкой стенке кровеносного сосуда, да так, чтобы ее не снесло потоком крови, а потом пройти через эту стенку в новый орган.
Теперь раковая клетка оказывается во враждебной среде чужого органа, к которой она абсолютно не подготовлена. Например, клетка рака груди, которая окажется в легком, будет совершенно сбита с толку. Что это за воздух, который дует туда-сюда? Где молочные протоки? Представьте себе пингвина, который жил в морозных водах Антарктиды, а потом вдруг оказался в пустыне Сахара.
Даже если раковым клеткам-мигрантам удастся обосноваться на новом месте, им теперь нужно размножаться, а это непросто, потому что коренное клеточное население относится к этому явно враждебно. И все это время иммунная система не оставляет своих попыток убить рак. Многие подобные колонии раковых клеток – микрометастазы – могут держаться довольно долго: расти они не могут, но при этом достаточно сильны, чтобы не погибнуть [354]. Затем раковой клетке предстоит учиться не только выживать, но и расти и размножаться. Метастатический процесс требует невероятных новых навыков выживания, которые совершенно отличаются от всего того, чем клетка занималась раньше. Для этого раковой клетке, очевидно, нужно радикально преобразить свой генетический состав. Как же происходят эти преображения?
Теория соматических мутаций представляла нам сравнительно упорядоченный процесс заболевания: все начинается с одной-единственной раковой клетки, которая случайным образом накопила в себе несколько нужных мутаций. Рак разрастается, словно винное пятно на белой скатерти. Когда опухоль становится достаточно большой, раковые клетки отделяются от нее и попадают в кровь. Некоторые из них обосновываются в далеком органе, например печени, и начинают расти там. Когда-то считалось, что все генетические мутации, необходимые для инвазии и метастазирования, накапливаются случайно, но сейчас уже известно, что гипотеза «случайного накопления генетических мутаций» неверна.
Единого «гена метастаза» обнаружить так и не удалось, несмотря на десятки лет исследований и тысячи экспериментов по секвенированию генома. Всем генетическим исследованиям за последние полвека так и не удалось объяснить, как работает метастаз. Все потому, что для успешного метастазирования требуется мутация не одного-единственного гена, а скоординированные, точные мутации нескольких сотен генов.
Так почему рак накапливает сотни мутаций, необходимых, чтобы выжить во враждебной чужеродной среде, еще до того, как покидает дом? Это все равно, что заложить ваш дом и купить на эти деньги дорогое оборудование, необходимое для выживания на Сатурне. Сейчас у человечества не существует никаких планов колонизации Сатурна, так что вы просто впустую потратите огромные деньги и время. Зачем раку тратить огромные ресурсы на метастазы в печень, легкие или кости еще до того, как он начнет распространяться? Ответ прост: на самом деле он так не делает. Это не случайный процесс накопления мутаций, а эволюционный. Проще говоря, рак не случайно получает способности к инвазии и образованию метастазов: он целенаправленно развивает их.
Циркулирующие опухолевые клетки и микрометастазы
Метастазирование – это потрясающий в своей неэффективности процесс. Учитывая, с какими почти непреодолимыми препятствиями им придется столкнуться, большинство раковых клеток, оторвавшихся от первичной опухоли, умрут. Раковые клетки делятся каждые
