один-два дня, но вот опухоли удваиваются в размерах лишь каждые 60–200 дней – это значит, что подавляющее большинство раковых клеток на самом деле не выживают [355].
Так как же рак преодолевает все эти препятствия? Ответ опять-таки можно найти, воспользовавшись средствами эволюционной биологии. Рак не следует упорядоченному прогрессивному алгоритму – рост, инвазия, метастаз. Недавние исследования показали, что метастазирование, как бы поразительно это ни звучало, не является свойством, возникающим только на поздних стадиях рака. На самом деле это одно из первых действий, предпринимаемых раковыми клетками.
Если бы развитие рака шло пошагово – от роста к инвазии и образованию метастазов, то рак всегда можно было бы вылечить с помощью обширной операции по удалению опухоли на раннем этапе, до того, как начались метастазы. Но неудача «радикальных» онкологических операций, которые делали в первой половине XX в., говорит о том, что эта парадигма неверна. Многие микроскопические, не обнаружимые иными, кроме микроскопии, способами раковые клетки покидают опухоль задолго до клинического обнаружения и операции.
В случаях «опухоли невыявленной первичной локализации», составляющих примерно 5 % всех выявляемых случаев рака [356], обнаруживаются обширные метастазы, но вот первичную опухоль найти не удается, несмотря на интенсивное изучение и разнообразные снимки. Даже при вскрытии 20–30 % случаев так и остаются нераскрытыми. Первичная опухоль настолько мала, что ее не удается обнаружить даже с помощью всех наших современных технологий, но она все равно каким-то образом сумела дать метастазы. Дело по большей части в том, что метастаз – это ранний, а не поздний этап онкогенеза.
Современные достижения технологии позволили нам обнаружить раковые клетки в кровеносной системе – их называют циркулирующими опухолевыми клетками (ЦОК), – причем даже в крайне малых концентрациях. Открытие этих короткоживущих раковых клеток в крови стало настоящей революцией в понимании метастатического каскада. Исходная опухоль сбрасывает раковые клетки в кровь уже на самом раннем этапе развития – зачастую уже тогда, когда первичную опухоль обнаружить еще не удается. В кровеносной системе ЦОК живут недолго – по некоторым оценкам, не более нескольких часов [357]; именно поэтому их открыли лишь совсем недавно. Почти все ЦОК погибают практически сразу после попадания в кровь. Словно первая волна солдат, храбро бросившихся на штурм побережья Нормандии, раковые клетки тут же уничтожаются мощными системами противораковой защиты организма.
От первоначальной опухоли постоянно отделяется большое количество ЦОК, которые быстро гибнут в кровеносной системе – именно поэтому на таком раннем этапе метастазы обнаруживаются очень редко [358]. Циркулирующим опухолевым клеткам невероятно сложно образовать перманентные колонии – несмотря на то что в кровь ежедневно попадают миллионы раковых клеток. Большинство ЦОК просто погибают [359], но не всегда.
Микрометастазы объясняют феномен опухолей невыявленной первичной локализации. ЦОК покидают первичную опухоль очень рано и по какой-то неизвестной причине оказываются более успешными в новой среде, чем в месте зарождения. Первичная опухоль может быть малых размеров или вообще полностью погибнуть, а вот метастазы процветают, найдя для себя плодородную почву. Именно поэтому метастазы иной раз обнаруживают раньше, чем первичную опухоль, которую иногда вообще не удается найти.
Ранние метастатические клетки могут обосноваться в защищенных нишах и прожить там много лет, скрываясь от противораковой защиты. Например, у пациенток с раком груди, у которых обнаружены микрометастазы, вероятность развития клинически обнаружимых метастазов в ближайшие десять лет равняется лишь 50 % [360]. Рак груди уже разбросал свои смертоносные семена, но они не могут расти без плодородной почвы.
При латентном метастазе иногда бывает, что у пациентов, «вылечившихся» от рака, внезапно возникает рецидив с отдаленными метастазами через несколько лет или даже десятилетий после того, как рак сочли уничтоженным. Противораковые защитные механизмы какое-то время сдерживают микрометастазы, но со временем раковым клеткам удается все же закрепиться и перейти в наступление.
Ранним метастазированием объясняется и необходимость местной радио– и химиотерапии после операции. Во время операции удаляется вся видимая раковая опухоль. Тем не менее большинство протоколов лечения рака все равно требуют курса послеоперационной радио– или химиотерапии. Если бы рак действительно был упорядоченным, последовательным процессом, то эти меры не были бы обязательны. Радикальной операции было бы достаточно, чтобы устранить все следы рака. Но, поскольку рак дает метастазы уже на ранней стадии, нам необходимы эти дополнительные меры лечения.
Эволюция опухоли и самоосеменение
Метастазирование – невероятно сложный процесс, так что классическая гипотеза ТСМ – «случайное накопление» сотен необходимых мутаций, которые работают в координации друг с другом – звучит просто невероятно. Теория эволюция опухоли намного лучше объясняет, как раковым клеткам удается адаптироваться. Ранний метастаз раковых клеток создает все условия, необходимые для эволюции опухоли: генетическое разнообразие и давление отбора. Миллионы генетически различных циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) подвергаются давлению отбора со стороны противораковых защитных механизмов. Дело не в конкретных мутациях, а в том, что вызывает эти мутации. Почему эти гены мутируют? Потому что от этого зависит их выживание.
Уже на момент диагностики первичная опухоль выбрасывает в кровь миллионы ЦОК в день, и, возможно, где-то уже даже появились микрометастазы [361]. ЦОК могут отделяться от первичной опухоли и как отдельные клетки, и как скопления, которые работают вместе, чтобы обеспечить совместное выживание [362].
Большинство ЦОК погибают сразу после того, как покинут место исходной опухоли, но иногда (очень редко) какой-нибудь генетический мутант все же выживает после ужасных мучений в кровеносной системе. Но эти раковые клетки еще не готовы выживать на враждебных берегах – например в печени, легких или костях. Когда раковая клетка высаживается на далекий берег, одинокая, как пугало, ее тут же уничтожают. Другие ЦОК продолжают циркулировать по организму в отчаянном поиске безопасной гавани. И наконец некоторым из них удается прожить достаточно долго, чтобы найти оазис – место своего рождения, первичную опухоль.
Блудные сыны рака возвращаются, чтобы снова поселиться в доме предков, который обеспечивает им надежное убежище. Вернувшимся ЦОК не нужны новые генетические адаптации, чтобы выживать и процветать в микросреде опухоли. Кислая гипоксичная среда этого убежища мешает работать иммунным стражам, которые уничтожали циркулирующие клетки в кровеносной системе [363]. Это явление называется самоосеменением опухоли. На моделях клеточных линий рака груди, кишечника и меланомы уже
