удалось подтвердить, что оно действительно существует [364]. Когда опухолевые клетки заново заселяют исходную опухоль, они прячутся в защитной среде – настоящем «питомнике» для возвращающихся раковых клеток.
Однако эти «блудные дети» рака – уже не те невинные детишки с широко раскрытыми глазами, которые когда-то покинули опухоль. Их спутники были убиты. Выжить удалось лишь тем, кто пробудил в себе самого безжалостного «выживальщика», одноклеточный организм. Представьте себе человека, которому за воровство в магазине дали пять лет сибирских лагерей. Возможно, он когда-то был добродушным, но ужасы, пережитые в трудовом лагере, сделали из него закоренелого преступника. Он, если угодно, эволюционировал. Точно такой же процесс проходят и раковые клетки, которые вернулись, чтобы заново заселить исходную опухоль. Возвращаются только самые суровые и легко адаптирующиеся раковые клетки. Условия отлично подходят для естественного отбора. Раковые клетки генетически разнообразны и подвергаются давлению отбора: их заставляют выживать в кровеносной системе.
Вернувшиеся ЦОК снова проникают в уже существующую опухоль и вытесняют менее агрессивные родительские раковые клетки. Первичная опухоль сменяется новым, более агрессивным штаммом, и новые ЦОК, выпускаемые в кровеносную систему, уже являются потомками этого штамма. Путешествие по кровеносной системе по-прежнему тяжело и полно опасностей, но новые, более агрессивные клетки способны выдержать его чуть лучше, чем предыдущее поколение.
История на этом не заканчивается, а только начинается. Эволюция раковой клетки – это итерационный процесс. Новые ЦОК снова подвергаются сильнейшему давлению отбора. Большинство новых ЦОК тоже погибают, но опять-таки несколько редких мутантов с улучшенными механизмами выживания, которые развились у них за время путешествия по кровеносной системе, возвращаются и заселяют первичную опухоль. Этот цикл повторяется снова и снова, в течение лет или даже десятилетий; каждый цикл создает новые мутации, которые помогают все лучше выживать в кровеносной системе. Первичная опухоль заселяется собственным метастатическим потомством. Эти генетические мутации нисколько не случайны – это дарвиновский процесс естественного отбора. Раковые клетки эволюционируют.
Отбор в каждой итерации идет по способности к выживанию и агрессивности. Со временем рак накапливает сотни мутаций, необходимых для успешного метастазирования – путешествия по кровеносной системе и основания новой клеточной колонии. Самоосеменение опухоли амплифицирует [365] самые агрессивные клоны и способствует избирательному улучшению свойств, обеспечивающих выживание
Именно процесс самоосеменения объясняет генетическое разнообразие первичных опухолей, которое называют внутриопухолевой гетерогенностью (ВОГ). Раковые клетки внутри одной опухоли – это не один и тот же генетический клон. В опухолевой массе содержатся несколько разных клонов, порожденных несколькими волнами эмиграции и самоосеменения.
Если дать раковым клеткам достаточно времени для эволюции, они получат способность не только выживать в кровеносной системе, но и вторгаться в разные органы. Опять-таки неизведанные земли поначалу будут враждебны к раковым клеткам. Сначала они основывают колонию – микрометастаз, который может десятилетиями пребывать в спячке. Враждебные условия оказывают эволюционное давление отбора на маленькое поселение раковых клеток. С каждым новым поколением преимущество будут получать те мутации, которые делают возможным выживание и рост. В конце концов эти новые клетки превращаются в метастатическую опухоль, которая тоже начинает расти.
Метастаз создает новую ветвь в эволюции рака. Генетический профиль области метастаза очень заметно отличается от первичной опухоли [366] – это отражает трудности, которые пришлось преодолеть раковым клеткам, чтобы выжить на новом месте. Поскольку большинство раковых клеток умирают при попытке образования метастаза, выживают очень немногие, и из-за этого генетическое разнообразие сильно ограничивается [367]; в биологии это явление называется «бутылочным горлышком».
У нас наконец-то появилась рабочая парадигма развития рака – от самого появления вплоть до метастазирования. Фактор, который формирует раковые клетки с самого начала до гибели, – это самая мощная сила в биологии, эволюция. Рак – это не просто случайное лоскутное одеяло из разных мутаций. На всех этапах развития движущей силой рака является самый примитивный императив всей жизни на земле: выживание клетки.
Парадигму рака 3.0, эволюционную модель, можно разделить на три фазы:
1. Преображение. Первый шаг нормальной клетки к превращению в раковую – эволюционная реакция на хроническую сублетальную травму. Раковый фенотип появляется как механизм выживания, который требует отказа от многоклеточной жизни. Это «семя» рака.
2. Прогрессирование. Сенсоры питательных веществ – инсулин, mTOR и АМФК – влияют на доступность факторов роста и создают благоприятные условия для пролиферации раковых клеток. Это «почва» рака.
3. Метастазирование. Попадание раковых клеток в кровеносную систему на раннем этапе развития опухоли подвергает клетки сильнейшему давлению отбора. После того как первичная опухоль заселяется выжившими клетками-потомками, естественный отбор отдает предпочтение более агрессивным и примитивным чертам.
20
Странная история рака
Наше понимание занимательной и странной истории рака несколько раз подвергалось серьезному пересмотру. Эволюционная парадигма предлагает нам поразительную новую информацию о генезе рака – от преображения, прогрессирования и метастазирования до лечения и рецидивов. Фокус смещен с чистой генетики (семени) к окружающей среде (почве) и взаимодействию между ними. В эволюционной биологии окружающая среда играет самую важную роль в определении, какие мутации выгодны, а какие вредны. Мы уже узнали много нового, так что, прежде чем перейти к применению этой парадигмы в терапии, давайте вкратце изложим историю рака, используя пример курильщика, у которого развился рак легких, давший метастазы в печень.
Много миллиардов лет назад появились самые первые организмы – простые одноклеточные прокариоты. Затем они эволюционировали к более сложным эукариотам, и благодаря сотрудничеству клеток между собой появились многоклеточные организмы. Эти более крупные и сложные создания доминировали среди простых и маленьких организмов подобно тому, как города доминируют над отдельными людьми. Но для этого клеткам потребовался фундаментальный, монументальный сдвиг приоритетов.
Все предыдущее генетическое программирование готовило клетки к соперничеству друг с другом за выживание. Теперь же клеткам стали нужны координация и сотрудничество. Ваша печень не пытается убить легкое – они помогают друг другу. Другие клетки из пищи превратились в друзей. Сотрудничая, клетки организмов получают огромное преимущество: специализацию. Одна клетка ни за что не сможет
