рост опухоли.
Кроме того, HIF1 стимулирует передвижение клеток и эффект Варбурга. Раковая клетка вырабатывает молочную кислоту, которая выбрасывается в окружающую среду. Кислота не только подавляет нормальное функционирование иммунных клеток, но и разрушает поддерживающие структуры. Раковым клеткам становится легче проникнуть через базальную мембрану, вторгнуться в окружающие ткани и в конце концов распространиться по кровеносной системе. Повреждения, нанесенные кислотой, привлекают воспалительные клетки, вырабатывающие факторы роста. Нормальным клеткам тяжело приходится в этой кислой гипоксичной среде, а вот раковые клетки держатся вполне нормально. В царстве слепых и одноглазый – король.
Семена рака разбросаны повсюду, но они не прорастут без плодородной почвы. Многоклеточные организмы тщательно контролируют рост клеток – точно так же мэрия контролирует рост города, выдавая (или не выдавая) разрешения на строительство. Но некоторые условия, например легкая доступность питательных веществ, особенно глюкозы, способствуют легкому росту и нормальных, и раковых клеток.
Человеческий организм использует три главных сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR и АМФК, которые действуют еще и как факторы роста. Когда организм обнаруживает большое количество доступных питательных веществ (уровни инсулина и mTOR высокие, а АМФК – низкий), условия благоприятствуют росту, а значит, и развитию рака. Рак легких теперь не только пытается выжить: он нашел хорошую «почву» для роста. Но опухоль становится все более крупной и громоздкой, и местные жители начинают беспокоиться. Пора уходить из дома.
Метастазирование
Клетки обычно удерживаются на месте появления с помощью адгезивных молекул. Но раковые клетки, которые не могут двигаться, не смогут и расти. Для инвазивных видов движение – вполне нормальное поведение. Раковые клетки отрываются от первоначальной опухоли и ищут новое место, чтобы расти. Это происходит на довольно ранней стадии развития рака: циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) быстро потребляют ресурсы, и их очень быстро изгоняют из-за роста конкуренции. Новый стрессовый фактор окружающей среды создает новое эволюционное давление отбора.
К сожалению для ЦОК, большинство из них обнаруживают, что кровеносная система – это ужасное, враждебное место, и погибают. Но не все. Однажды появляется редкий генетический мутант, которому удается пережить и атаку иммунных клеток, и путешествие через кровеносную систему, после чего вернуться на место исходной опухоли в груди.
По возвращении клетка-мутант находит убежище от всех ужасных вещей, которые пытались ее убить, и приходит в себя. Так происходит самоосеменение опухоли. Но эта вернувшаяся клетка более агрессивна и умеет чуть лучше выживать в кровеносной системе. Этот более агрессивный вариант размножается в безопасных условиях первичной опухоли. Он вытесняет уже существующие раковые клетки. Ведомый беспрестанным голодом и желанием расти новый штамм рака легких тоже выбрасывает в кровоток циркулирующие опухолевые клетки. Цикл самоосеменения и метастазирования повторяется снова и снова; рак постепенно развивает в себе умение выживать в кровеносной системе.
Но раковые клетки не могут вечно циркулировать в крови, словно плот в открытом океане. С трудом пережив тяжелейшее путешествие по кровеносной системе, клетки высаживаются на враждебные берега – попадают в какую-нибудь другую ткань. Эти клетки рака легких могут попасть в почки, печень, кости или мозг. Практически все эти раковые клетки тут же гибнут в новой, чужеродной и враждебной среде. Клетка легкого не может выжить в почке, печени, костях или мозге. Она погибает, словно выброшенная на берег рыба.
Миллионы раковых клеток погибают на этих странных берегах. Но первичная опухоль по-прежнему выбрасывает в кровеносную систему миллионы новых клеток. Эти раковые клетки умирают – волна за волной. Клетке исходного рака легких потребуется внести немало поправок в генетическую программу, чтобы адаптироваться к совершенно новой среде в печени.
В конце концов редкая генетическая мутация помогает клеткам рака легких не просто добраться до далеких берегов – новых органов, но и не сразу погибнуть там. Поначалу они, возможно, не процветают, но, по крайней мере, они не мертвы. Этот микрометастаз настолько мал, что его невозможно обнаружить, и он может пробыть в дремлющем состоянии не одно десятилетие. Инвазия и метастазирование – это очень трудные в освоении навыки, и большинству раковых опухолей они так и не покоряются.
Если времени будет достаточно, дарвиновские эволюционные процессы отберут редкий генетический вариант и помогут ему добиться расцвета, после чего маленький аванпост метастатических раковых клеток начнет расти. Рак только что дал первый метастаз, и теперь прогноз для пациента уже не хороший, а так себе. Медленный процесс от первичного канцерогенеза до обнаружения метастаза занимает десятилетия.
После того как рак диагностируют, пациент проходит режим лечения – химиотерапию, радиотерапию, гормональную терапию или делает операцию. Это оружие массового клеточного поражения уничтожает осажденного врага – раковую опухоль, но его эффективность ограничена, потому что оно поражает и здоровые клетки, вызывая побочные эффекты. Начинается ремиссия, но даже если хотя бы несколько раковых клеток выживут, лечение окажется для рака новым источником давления отбора. В конце концов появится редкий генетический вариант, обладающий резистентностью к применяемым методам лечения. Эти резистентные клетки начнут успешно делиться, и рак рецидивирует – и к тому же теперь сопротивляется лечению. Прогноз уже не «так себе», а совсем плохой.
Парадигмы рака
Эволюционно-экологическая модель рака, включающая в себя эволюцию опухоли и самоосеменение, отражает сложную, динамическую и развивающуюся экосистему рака. Она рассматривает не только саму раковую клетку, но и ее отношения с другими клетками и окружающей средой. Популяционная динамика, эволюция и давление отбора – вот ключевые элементы этой новой модели рака. Эволюционная модель – это мозаика, а не черно-белый рисунок, как теория соматических мутаций.
Наше понимание рака прошло через три крупных парадигмы, каждая из которых подарила нам революционные методы лечения и помогла лучше понять нашего древнего врага, но вместе с тем помогла и распознать большие пробелы в знаниях. В парадигме рака 1.0 рак считался исключительно болезнью избыточного, неконтролируемого роста. Логичное решение – уничтожить зоны избыточного роста с помощью ядов (химиотерапия), сжигания (радиотерапия) и/или прямого вырезания (операции). Но к середине 1970-х гг. эта парадигма зашла в тупик.
Одно умение рак освоил лучше, чем любой другой организм: расти. Методы лечения, предлагаемые парадигмой
